Metabolizm tryptofanu i puryn u dzieci z autyzmem

Ze względu na brak biomarkerów laboratoryjnych, które mogłyby identyfikować zaburzone procesy metaboliczne w organizmie, od kilkudziesięciu lat autyzm diagnozuje się poprzez obserwację zachowania. Objawy behawioralne są u osób z ASD jednym z efektów zaburzenia procesów prawidłowego rozwoju i funkcjonowania mózgu, które zaczynają się już w okresie prenatalnym.

Metabolomika zajmuje się badaniem oraz analizą metabolitów powstających w żywych komórkach. Oznacza się całe zestawy produktów reakcji metabolicznych powstałych w wyniku przemian fizjologicznych lub patologicznych zachodzących w komórce, tkance lub całym organizmie.

Obecne badanie pokazuje potencjalne narzędzie do identyfikacji biomarkerów, które mogą być charakterystyczne dla autyzmu. Po wielowymiarowej analizie statystycznej i pogrupowaniu według szlaku metabolicznego porównywano metabolity moczowe grupy 30 dzieci z ASD i 30 dzieci zdrowych zbadane wcześniej przy pomocy chromatografii oddziaływań hydrofilowych oraz spektrometrii mas. Badanie dotyczyło dzieci w wieku do 7 lat. Największe różnice widać było w szlakach metabolicznych tryptofanu i puryn. Ponadto znacząco różnił się metabolizm witaminy B6, witaminy B2, witaminy B5, koenzymu A, piramidyn oraz biosynteza aminokwasów (fenyloalanina, tyrozyna, tryptofan).

U dzieci z autyzmem tryptofan przekształcany jest w kwas ksanturenowy i kwas chinolinowy kosztem przekształceń w kwas kinureninowy oraz melatoninę. Również mikrobiom jelit przyczynia się do zmian w procesie metabolizmu tryptofanu.

Kilka z tych szlaków, zwłaszcza związanych z tryptofanem, purynami i metabolizmem mikrobiomu jelitowego, jest zaburzonych również w modelach zwierzęcych ASD. Procesy te mogą stanowić patofizjologiczne wyjaśnienie specyficznych objawów występujących u wielu dzieci z autyzmem, takich jak drgawki i zaburzenia snu.

Źródło:

„Urinary metabolomics of young Italian autistic children supports abnormal tryptophan and purine metabolizm”

Molecular Autism, 24 listopada 2016 r.

tutaj

Wiek rodziców i ryzyko autyzmu – kolejne badania

Znamy wiele różnych doniesień naukowych, które wskazują na ten związek. Pisałem o takich badaniach m. in. w kwietniu 2013 r., a także w kwietniu 2014 r.

Naukowcy z Danii zaprezentowali nowe badania, których wyniki pokazują wpływ wieku matki i ojca oraz różnicy wiekowej między nimi na stopień ryzyka pojawienia się autyzmu u dziecka. Wykorzystano dane dotyczące 1,7 miliona osób urodzonych w Danii w okresie od stycznia 1978 do stycznia 2009 roku, z czego u około 6,5% zdiagnozowano schizofrenię lub autyzm. Wzięto pod uwagę szereg czynników medycznych i społeczno-gospodarczych, które mogły być zakłócające.

W przypadku starszych ojców i matek istniało większe ryzyko wystąpienia ASD u dziecka, nie dotyczyło to schizofrenii. Ryzyko autyzmu było zdecydowanie mniejsze u młodszych rodziców, jeśli chodzi o młodsze matki pojawiło się większe ryzyko wystąpienia schizofrenii u potomstwa. W sytuacji gdy różnica wieku między rodzicami była duża – wzrastało ryzyko pojawienia się obu zaburzeń u dziecka, w porównaniu do rodziców w zbliżonym wieku. Jednakże sytuacja taka występowała tylko do pewnego momentu. Wysokie ryzyko związane z jednym starszym rodzicem (ojcem lub matką) było niejako łagodzone, gdy drugi był dużo młodszy.

Źródła:

„Opposite differential risks for autism and schizophrenia based on maternal age, paternal age, and parental age differences”

Evolution, Medicine, and Public Health, vol. 2016 (1)

tutaj

ScienceDaily, 03 października 2016 r.

tutaj

Mutacje w mitochondrialnym DNA powiązane z autyzmem

Badacze z Cornell University w Ithaca odkryli u dzieci z rozpoznaniem zaburzeń ze spektrum autyzmu większą, niż u zdrowych członków ich rodzin, ilość szkodliwych mutacji w DNA mitochondrialnym.

O zaburzeniach funkcjonowania mitochondriów, jako jednej z możliwych przyczyn pojawiania się objawów autyzmu, pisałem już wielokrotnie. Na blogu znajduje się 16 wcześniejszych wpisów z etykietą „mitochondria”.

Nie do końca jasne są biologiczne mechanizmy tego związku. W obecnym badaniu analizowano mitochondrialny DNA (mtDNA) u 903 dzieci z ASD oraz ich zdrowego rodzeństwa i matek. Obserwowano unikalny wzór mutacji, gdzie w pojedynczej komórce występują zarówno zmutowane, jak i prawidłowe sekwencje mtDNA (heteroplazmia). Dzieci z autyzmem miały 2,2 razy więcej potencjalnie patogennych mutacji w porównaniu do rodzeństwa i 1,5 raza więcej mutacji niesynonimicznych (punktowych, zmieniających kodowany aminokwas). Mutacje mogą być dziedziczone po matce lub powstawać spontanicznie w trakcie indywidualnego rozwoju. Naukowcy zauważyli, że ryzyko związane z tymi mutacjami jest najbardziej widoczne u dzieci z niższym IQ i uboższym repertuarem zachowań społecznych, w porównaniu do zdrowego rodzeństwa. Szkodliwe mutacje występujące w mitochondrialnym DNA wiążą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia problemów neurologicznych i rozwojowych, w tym zaburzeń ze spektrum autyzmu.

Mitochondria odgrywają kluczową rolę w metabolizmie, więc wyniki tego badania mogą pomóc wyjaśnić zaburzenia metaboliczne wiązane z ASD i innymi zaburzeniami neurorozwojowymi. Badanie mutacji w mtDNA rodzin wysokiego ryzyka może przyczynić się do poprawy diagnostyki i leczenia tych chorób.

Źródła:
„Genetic Evidence for Elevated Pathogenicity of Mitochondrial DNA Heteroplasmy in Autism Spectrum Disorder”
PLOS Genetics, 28 października 2016 r.
tutaj
EurekAlert!, 28 października 2016 r.
tutaj

Wirtualna rzeczywistość i trening społeczny osób z autyzmem

Kształtowanie umiejętności potrzebnych w różnych sytuacjach społecznych przy pomocy narzędzi wirtualnej rzeczywistości (VR) stwarza bezpieczne warunki, dzięki którym osoby z autyzmem nie muszą się obawiać konsekwencji swoich zachowań.

W Center for BrainHealth (University of Texas w Dallas) badano grupę 30 osób z wysokofunkcjonującym autyzmem (HFA) w wieku od 7 do 16 lat. Przeszli oni w ciągu pięciu tygodni dziesięć godzinnych sesji treningowych z użyciem VR. Uczyli się strategii i ćwiczyli konkretne sytuacje: spotkanie z inną osobą po raz pierwszy, konfrontację z prześladowcą, zapraszanie kogoś na imprezę.

Uczestnicy wchodzili za pośrednictwem wirtualnych awatarów w interakcje z dwoma badaczami. Jeden spełniał rolę trenera wspierającego poprzez instrukcje i wskazówki. Drugi był partnerem rozmowy, odgrywał rolę odpowiednio kolegi z klasy, prześladowcy, nauczyciela lub inną, w zależności od scenariusza. Uczestnicy, którzy ukończyli szkolenie wykazywali wzrost umiejętności związanych z poznaniem społecznym, zgłaszali również poprawę relacji z innymi w świecie rzeczywistym. Testy ujawniły ponadto znaczną poprawę w rozpoznawaniu emocji, rozumieniu perspektywy innych osób oraz zdolności do rozwiązywania problemów.

Kilka wcześniejszych badań pokazało skuteczność VR jako opcji terapeutycznej i edukacyjnej dla osób z autyzmem. Prace te dotyczyły przede wszystkim rozpoznawania emocji i uczenia prostych umiejętności językowych. Niektóre koncentrowały się na treningu umiejętności społecznych i rozwiązywaniu problemów interpersonalnych.

Technologia komputerowa jest z reguły bardzo motywująca i satysfakcjonująca dla osób z autyzmem, zwłaszcza dzieci z HFA. Sesje VR zapewniają kontrolowane środowisko, w którym indywidualne potrzeby stykają się z informacją zwrotną stymulującą zdolność do zwiększania doświadczenia i w związku z tym uczenia się. Ogólnie rzecz ujmując VR oferuje bardzo zachęcającą, interaktywną zindywidualizowaną platformę treningu i usprawniania poznania społecznego u dzieci z autyzmem.

Źródła:

„Virtual Reality Social Cognition Training for children with high functioning autism”

Computers in Human Behavior, vol. 62, wrzesień 2016 r.

tutaj

ScienceDaily, 20 września 2016 r.

tutaj

Zanieczyszczenia powietrza – kolejne doniesienia

O zanieczyszczeniach powietrza pisałem już wielokrotnie. Jest to temat, o którym często mówi się w kontekście czynników środowiskowych i ich roli w powstawaniu autyzmu. Wyniki poniższej metaanalizy badań epidemiologicznych należy traktować ostrożnie, ze względu na stosunkowo małą liczbę badań, które były brane pod uwagę. Jest to jednak kolejny „kamyczek” pokazujący, że narażenie na zanieczyszczenie powietrza może być związane ze zwiększonym ryzykiem autyzmu.

Dokonano przeglądu badań prowadzonych w USA, Tajwanie i Europie, w których analizowano związek ryzyka wystąpienia ASD z narażeniem na zanieczyszczenia powietrza w czasie ciąży. W różnych doniesieniach bierze się pod uwagę następujące okresy: pierwszy, drugi i trzeci trymestr ciąży, cały okres ciąży oraz okres poporodowy.

Narażenie na PM2,5 (pył zawieszony, najbardziej szkodliwy spośród innych zanieczyszczeń atmosferycznych ) i NO2 (dwutlenek azotu) w czasie ciąży może być związane z podwyższonym ryzykiem wystąpienia autyzmu, jednak nie jest to na razie wartość istotna statystycznie. Silniejszy związek występował w przypadku ekspozycji już po urodzeniu, ale szacunki ryzyka opierały się tylko na dwóch badaniach. Narażenie na O3 (ozon) było słabo związane z ASD w trzecim trymestrze ciąży oraz podczas całej ciąży, jednak szacunki te również opierają się jedynie na dwóch badaniach.

Źródło:

„Childhood autism spectrum disorders and exposure to nitrogen dioxide, and particulate matter air pollution: A review and meta-analysis”

Environmental Research, 05 września 2016 r.

tutaj

PCB i pestycydy w organizmach matek w ciąży – związek z autyzmem oraz niepełnosprawnością intelektualną

Związki chloroorganiczne mogą z organizmu matki przedostawać się przez łożysko do organizmu dziecka i negatywnie wpływać na rozwój układu nerwowego.

W Drexel University analizowano stężenia polichlorowanych bifenyli (PCB), a także pestycydów chloroorganicznych (OCP) w surowicy krwi matek w drugim trymestrze ciąży. Krew była pobierana wcześniej, w związku z innymi badaniami przesiewowymi. To badanie dotyczyło dzieci z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (545 osób), niepełnosprawnością intelektualną bez ASD (181) i z populacji ogólnej – grupa kontrolna (418) urodzonych w Południowej Kalifornii w latach 2000-2003.

Średnie poziomy niektórych PCB były wyższe w grupie z autyzmem w porównaniu do grupy z niepełnosprawnością intelektualną i grupy kontrolnej.

Dwa związki: PCB138/158 i PCB153 okazały się najmocniej powiązane z ryzykiem ASD, tzn. dzieci były o 79-82% bardziej narażone na otrzymanie takiej diagnozy. Dla żadnego z pestycydów nie wykazano związku z autyzmem. Pewien stopień narażenia na niepełnosprawność intelektualną zauważono również u dzieci poddanych ekspozycji na niektóre związki PCB i OCP.

O PCB i pestycydach pisałem już kilkanaście razy od 2010 r. przedstawiając badania pokazujące nie tylko ich związek z autyzmem, ale też konkretne mechanizmy wpływające na rozwój układu nerwowego małego dziecka. Wszystkie wpisy można odnaleźć klikając odpowiednie etykiety.

Źródło:

"Polychlorinated Biphenyl and Organochlorine Pesticide Concentrations in Maternal Mid-Pregnancy Serum Samples: Association with Autism Spectrum Disorder and Intellectual Disability"

Environmental Health Perspectives, 23 sierpnia 2016 r.

tutaj

Autyzm, geny i ekspozycja na ultradźwięki

Badania prowadzone w University of Washington Health Sciences/UW Medicine pokazują nasilenie objawów u chłopców z autyzmem, którzy w pierwszym trymestrze ciąży byli eksponowani na ultradźwięki związane z badaniem USG. Nie dotyczy to wszystkich dzieci z diagnozą autyzmu, lecz szczególnie tych, u których stwierdzono pewną wadę genetyczną – warianty liczby kopii CNV. Narażenie na ultradźwięki w drugim i trzecim trymestrze nie powodowało zagrożenia. Dzieci badane uzyskiwały niższe wyniki w testach niewerbalnego ilorazu inteligencji, a także prezentowały znacząco więcej zachowań powtarzalnych w stosunku do grupy kontrolnej (dzieci z autyzmem i CNV, ale bez ekspozycji na ultradźwięki).

Warianty liczby kopii (CNV) to delecje i duplikacje fragmentów DNA, które występują pojedynczo, w kilku powtórzeniach, wcale lub poprzestawiane. Osoby z autyzmem mają średnio o 19% więcej CNV, które zakłócają funkcjonowanie genów (dane z projektu AUTISM MOLGEN).

Wnioski z tego badania opierają się na określonym, trzyczęściowym modelu wyjaśniającym zróżnicowanie objawów autyzmu u poszczególnych osób: 1) czynniki genetyczne powodujące predyspozycję do jego wystąpienia, 2) czynniki zewnętrze (środowiskowe), czyli stresor, 3) określony czas pojawienia się czynników środowiskowych.

Wyniki potwierdzają wnioski z wcześniejszych eksperymentów prowadzonych w modelu zwierzęcym, o których pisałem w grudniu 2013 r.

W ciąży niezagrożonej USG nie przynosi żadnych medycznych korzyści, natomiast może zwiększać ryzyko uszkodzeń. W USA, w niektórych stanach, prenatalne USG odbywa się również poza systemem opieki zdrowotnej (np. w centrach handlowych, na zasadzie pamiątkowego „pierwszego” zdjęcia) i jest wykonywane przez osoby nie posiadające kwalifikacji medycznych. FDA (Food and Drug Administration) zaleca wykorzystywanie diagnostyki USG w czasie ciąży wyłącznie wtedy, gdy zachodzi konieczność medyczna.

O CNV w kontekście autyzmu informacje pojawiały się kilka razy na tym blogu, np. w lutym 2015 (mutacje takie powiązane są z różnymi fazami rozwoju mózgu).

O ultradźwiękach i możliwym wpływie badania USG na rozwijający się mózg płodu pisałem również w październiku 2011 r.

Źródła: “Severity of ASD symptoms and their correlation with the presence of copy number variations and exposure to first trimester ultrasound.”

Autism Research, 01 września 2016 r. (on-line)

tutaj

badania w modelu zwierzęcym

„Mice Exposed to Diagnostic Ultrasound In Utero Are Less Social and More Active in Social Situations Relative to Controls”

Autism Research, 18 listopada 2013 r. (on-line)

tutaj

ScienceDaily, 01 września 2016 r.

tutaj