Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (mutacja genu NF1) i związek z autyzmem: nowe badania dotyczące kamuflażu objawów (zmian behawioralnych) u autystycznych samic myszy

Kilka lat temu dowiedzieliśmy się z badań przeprowadzonych przez naukowców z Washington University na grupie pacjentów z USA, Belgii, Wielkiej Brytanii i Australii, że mutacje genu NF1, występujące u pacjentów cierpiących na nerwiakowłókniakowatość typu 1 mają też związek z rozwojem autyzmu u blisko połowy pacjentów z tą chorobą. Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1) jest dziedziczną, nieuleczalną chorobą z licznymi zmianami skórnymi, neurologicznymi, kostnymi itp. Koreluje również z zaburzeniami neurorozwojowymi. Ten stan jest związany ze wzrostem neuroprzekaźnictwa kwasu gamma- aminomasłowego (GABA), a w konsekwencji brakiem równowagi pobudzenia/hamowania i zachowaniami autystycznymi zarówno w modelach ludzkich, jak i zwierzęcych.

Coraz częściej zauważa się znaczenie płci biologicznej zarówno w prawidłowym dojrzewaniu mózgu, jak i w zaburzeniach neurorozwojowych. Mają one różną częstość występowania u mężczyzn i kobiet. W obecnym badaniu sprawdzano wpływ płci biologicznej na układ GABA- ergiczny i zmiany behawioralne wywołane mutacją NF1 w modelu zwierzęcym. Określano wielkość hipokampa oraz poziomy GABA i glutaminianu w tej strukturze. Przeprowadzono behawioralną ocenę lęku, pamięci, komunikacji społecznej i powtarzalnych zachowań.

Okazało się, że młode samice myszy wykazywały zwiększone poziomy GABA w hipokampie. Przejawiały one wyraźne zachowania o charakterze niepokoju, lepszą wydajność pamięci i lepsze zachowania społeczne. Młode samce myszy miały zwiększoną objętość i grubość hipokampa, przy spadku poziomów receptora GABA(A). Manifestowały większą skłonność do powtarzalnych zachowań.
Wyniki sugerują dymorficzny wpływ mutacji NF1 na neurochemię hipokampa i zachowania podobne do autyzmu. Po raz pierwszy zidentyfikowano zachowanie typu „kamuflującego” u samic modelu zwierzęcego, które maskowało ich cechy autystyczne. To zwiększa trudności diagnostyczne ASD u kobiet. Podobnie jak u ludzi, w modelu zwierzęcym kobiety wykazują wyższy poziom lęku, ale lepsze funkcje wykonawcze i zachowania społeczne, wraz z brakiem równowagi stosunku hamowania do pobudzenia. Mężczyźni przejawiają więcej zaburzeń eksternalizacyjnych, takich jak nadpobudliwość i powtarzalne zachowania plus deficyty pamięci.

Źródła:
„Neurobehavioral sex-related differences in Nf1+/− mice: female show a “camouflaging”-type behavior”

Biology of Sex Differences, 14, 24 (2023)

tutaj

„Disease Burden and Symptom Structure of Autism in Neurofibromatosis Type 1”

JAMA Psychiatry, 19 października 2016 r.

tutaj

Nieprawidłowości strukturalne móżdżku u pacjentów z ASD

W badaniu prowadzonym przez naukowców z Chin wykorzystano obrazowanie za pomocą rezonansu magnetycznego do sprawdzenia zmian w płacikach móżdżku u pacjentów z zaburzeniami ze spektrum autyzmu. Dokonano też dalszej analizy: korelacji pomiędzy zarejestrowanymi zmianami strukturalnymi móżdżku a objawami klinicznymi autyzmu.

 

Grupa badana składała się z 75 pacjentów z ASD (64 mężczyzn i 11 kobiet, w wieku 7-18 lat), grupa kontrolna: 97 osób neurotypowych (72 mężczyzn i 25 kobiet, w wieku 6-18 lat).  Wykorzystano technikę segmentacji zrazików móżdżku, każda jego półkula została podzielona na 12 zrazików. Rejestrowano znormalizowaną grubość kory każdego płatka i oceniano różnice w pomiarach między grupami. Przeprowadzono również analizę korelacji między znormalizowaną grubością kory mózgowej a wynikiem ADI-R (Autism Diagnostic Interview – Revised, czyli Wywiad do Diagnozy Autyzmu – wersja zrewidowana).

 

Wyniki analizy pokazały, że znormalizowana grubość kory w grupie z autyzmem różniła się istotnie od grubości w grupie neurotypowej – była mniejsza.  Osoby zaburzeniami ze spektrum autyzmu i mniejszą grubością kory korelowały dodatnio z nieprawidłowościami w rozwoju widocznymi w 36 miesiącu życia lub wcześniej.  Wyniki te sugerują nieprawidłowy rozwój struktur zrazików móżdżku u pacjentów z ASD. Taka nieprawidłowość może znacząco wpływać na patogenezę autyzmu. Doniesienia z obecnego badania mogą mieć znaczenie kliniczne w diagnostyce zaburzeń ze spektrum autyzmu.

 

Źródło:

„Cerebellar Structural Abnormality in Autism Spectrum Disorder: A Magnetic Resonance Imaging Study”

Psychiatry Investigation, volume 20 (4), 20 kwietnia 2023 r.

tutaj  

Wyjątkowe umiejętności u uczniów z autyzmem: występowanie, błędne przekonania oraz zgodność relacji rodziców i nauczycieli

Autyzm z reguły jest opisywany w kategoriach deficytów, wiele osób z ASD przejawia jednak różnego rodzaju wyjątkowe, czasami określane jako wysepkowe zdolności. W nowym badaniu, przeprowadzonym w Australii porównywano wyjątkowe umiejętności zgłaszane przez rodziców i nauczycieli u uczniów z autyzmem, a także skorelowano relacje obu grup. Ponadto zweryfikowano powiązania między tymi zdolnościami a stopniem głębokości autyzmu i niepełnosprawnością intelektualną.

 

Rodzice i nauczyciele 76 dzieci wypełnili kwestionariusze online. Następnie psycholog kliniczny przeprowadził wywiady z 35 rodzicami i nauczycielami, którzy zidentyfikowali swoje dziecko jako posiadające jedną lub więcej wyjątkowych umiejętności.

Przedział wiekowy badanych to 6-17 lat, w grupie było 67 chłopców i 9 dziewczynek. 72 miało diagnozę zaburzenia ze spektrum autyzmu, 1 zespół Aspergera i 3 PDD-NOS (całościowe zaburzenie rozwoju niezdiagnozowane inaczej).

 

Każdemu z uczestniczących (rodziców i nauczycieli) podano kolejno następujące definicje wyjątkowych zdolności:

1) umiejętności sawanta – niezwykle wysoka zdolność w bardzo specyficznej umiejętności, na poziomie znacznie wykraczającym poza to, co powszechnie obserwuje się u jakiejkolwiek osoby w każdym wieku,

2) silne umiejętności: niezwykle wysoka zdolność na poziomie, który nie jest niezwykły ani rzadki, ale znacznie przewyższa ogólne możliwości dziecka lub poziom jego rozwoju,

3) uzdolnienia – wysoki poziom ogólnych umiejętności, który nie jest rzadki ani niezwykły, jednak jest wyższy, niż u większości dzieci w ich wieku.

 

Wyniki: 53% rodziców i 21% nauczycieli podało, że ich dziecko ma co najmniej jedną wyjątkową umiejętność. Ocena psychologa klinicznego wykazała, że 29% uczniów z grupy badanej rzeczywiście posiada co najmniej jedną taką umiejętność. Nie stwierdzono statystycznie istotnych zależności między wyjątkowymi zdolnościami, nasileniem autyzmu i niepełnosprawnością intelektualną. Chociaż zidentyfikowano różne umiejętności, niezależnie od funkcjonowania intelektualnego dzieci lub nasilenia autyzmu, to jak widać, rodzice i nauczyciele znacznie różnili się w ich ocenie.

 

Podobnie jak w przypadku poprzednich badań, istniały znaczne rozbieżności między postrzeganiem wyjątkowych umiejętności przez rodziców i nauczycieli. Możliwych jest wiele wyjaśnień. Jednak różnicę w perspektywie spostrzegania można wytłumaczyć odmiennymi oczekiwaniami rodziców i nauczycieli. Mogą one być poniżej, na adekwatnym poziomie lub powyżej rzeczywistych możliwości każdego dziecka. Psycholodzy prawdopodobnie różnią się w ocenie zarówno od rodziców, jak i nauczycieli z uwagi na brak osobistej znajomości badanych uczniów. Mogą posiadać natomiast szerszą wiedzę i doświadczenie związane z wyjątkowymi umiejętnościami występującymi u dzieci z autyzmem oraz bardziej przestrzegać ustalonych norm i procedur i oceniania.

 

Ważne jest opracowanie uzgodnionych definicji dla rodzajów tzw. wyjątkowych zdolności. Obecnie istnieją różne konceptualizacje mocnych stron i umiejętności, które nie dostarczają wystarczająco solidnych, ilościowych wzorców określających poziom wymagany do spełnienia kryteriów szczególnych umiejętności.

 

Źródło:

„The identification of exceptional skills in school-age autistic children: Prevalence, misconceptions and the alignment of informant perspectives”

Journal of Applied Research in Intellectual Disabilities, volume 36, issue 3, maj 2023

tutaj

Przerost ciała migdałowatego u niemowląt które otrzymają diagnozę autyzmu

Wcześniejsze badania wykazały, że ciało migdałowate jest powiększone u dzieci z ASD. Kiedy to się zaczyna, jaki ma związek z późniejszymi objawami autyzmu i czy jest specyficzne dla tego rodzaju zaburzeń neurorozwojowych – nie wiemy.

Ciało migdałowate to struktura ważna dla przetwarzania informacji związanych z kontaktami społecznymi (rozpoznawanie emocji, a także zagrożenia w otoczeniu).

W obecnym badaniu przy pomocy rezonansu magnetycnego (MRI) skanowano w wieku 6, 12 i 24 mies.: 29 niemowląt z zespołem łamliwego chromosomu X, 58 z wysokim prawdopodobieństwem ASD (posiadały starsze rodzeństwo z takim rozpoznaniem), u których później zdiagnozowano autyzm, 212 z wysokim prawdopodobieństwem i bez późniejszej diagnozy ASD oraz 109 niemowląt z grupy kontrolnej.

Dzieci, u których rozwinęło się ASD, miały typową objętość ciała migdałowatego w 6 miesiącu, ale wykazywały znacznie szybszy wzrost ciała migdałowatego między 6 a 24 miesiącem. Po 12 miesiącach ta grupa miała znacznie większą objętość ciała migdałowatego w porównaniu z wszystkimi innymi grupami. Tempo wzrostu tej struktury między 6 a 12 miesiącem było istotnie związane z większymi deficytami społecznymi w 24 miesiącu, kiedy zdiagnozowano u nich ASD. Niemowlęta z zespołem łamliwego chromosomu X miały trwałą i znacznie powiększoną objętość jądra ogoniastego we wszystkich grupach wiekowych między 6 a 24 miesiącem, w porównaniu z wszystkimi innymi grupami.

Doniesienia te ilustrują szereg specyficznych zmian we wczesnym rozwoju mózgu dzieci z autyzmem, wraz z dynamicznymi zmianami w zachowaniu. Prowadzi to do pojawienia się pełnego ASD, obserwowanego w postacu objawów w 2 i 3 roku życia.

Wcześniejsze badania wykazały, że chociaż deficyty społeczne, które są cechą charakterystyczną dla autyzmu, nie występują w wieku sześciu miesięcy, to niemowlęta, u których rozwinie się później ASD, mają problemy z tym, jak zwracają uwagę na bodźce wzrokowe.

Autorzy stawiają hipotezę, że te wczesne trudności z przetwarzaniem informacji wzrokowych mogą powodować zwiększony nacisk na ciało migdałowate, prowadząc do jego przerostu. Im szybciej ciało migdałowate rosło w okresie niemowlęcym, tym więcej trudności społecznych wykazywało dziecko, gdy rok później zdiagnozowano u niego autyzm.

Źródło:
„Subcortical Brain Development in Autism and Fragile X Syndrome: Evidence for Dynamic, Age- and Disorder-Specific Trajectories in Infancy”
American Journal of Psychiatry, 25.03.2022
tutaj

Blog 2.0

Wracam po niespełna pięciu latach przerwy.

Nie wiem na jak długo, z jaką częstotliwością i czy to ktoś będzie jeszcze czytał...

To się okaże 😊

Kwas foliowy w ciąży a narażenie na pestycydy i autyzm

Badanie prowadzone w kalifornijskiej populacji sugeruje, że kwas foliowy (FA) może chronić przed toksycznością niektórych chemikaliów środowiskowych, która wpływa na wczesny rozwój dziecka. Niektóre wcześniejsze badania epidemiologiczne wskazywały na mniejsze prawdopodobieństwo ASD u dzieci, których matki przyjmowały suplementy zawierające kwas foliowy. Jedna z prac pokazała, że prawdopodobnie tylko genetycznie wrażliwe matki i dzieci (konkretny defekt metaboliczny) doświadczały zmniejszonego ryzyka autyzmu związanego z przyjmowaniem FA przez matkę. Pestycydy są z założenia neurotoksyczne i odnotowano szereg powiązań pomiędzy objawami ASD a ekspozycją na pestycydy organochlorowe, fosforoorganiczne i pyretroidowe podczas ciąży. Pisałem już o tym wielokrotnie.

W obecnie badanej grupie okazało się, że związek pomiędzy narażeniem na pestycydy w gospodarstwach domowych oraz rolnictwie i autyzmem u dziecka jest mniejszy wśród kobiet z wyższym spożyciem kwasu foliowego w okresie poczęcia, w porównaniu do kobiet z mniejszym poziomem suplementacji. Wysokie spożycie FA w pierwszym miesiącu ciąży i brak znanego narażenia na pestycydy stanowiło grupę odniesienia dla wszystkich analiz.

Można tu spekulować, że potencjalne mechanizmy ochronne są związane z rolą kwasu foliowego w naprawie DNA lub też jego wpływem na metylację DNA. Zanieczyszczenia środowiskowe, takie jak pestycydy, mogą powodować uszkodzenie DNA, jak również wywoływać nasiloną odpowiedź immunologiczną i stan zapalny, co indukuje proliferację komórkową. Stres oksydacyjny jest innym, potencjalnym mechanizmem, który może być prowokowany przez różne grupy pestycydów, a jego poziom zmniejszany przez kwas foliowy poprzez kilka ścieżek metabolicznych.

Wyniki tego badania sugerują, że suplementacja FA podjęta podczas pierwszego miesiąca ciąży mogłaby potencjalnie zmniejszyć, ale niekoniecznie wyeliminować ryzyko autyzmu, związane z ekspozycją matki na pestycydy przed i podczas ciąży.

Źródło:

„Combined Prenatal Pesticide Exposure and Folic Acid Intake in Relation to Autism Spectrum Disorder”

Environmental Health Perspectives, vol. 125 (9), wrzesień 2017 r.

tutaj

Reakcja immunologiczna matki w czasie ciąży a deficyty społeczne u dzieci z ASD

Odpowiedź immunologiczna matki (maternal immune activation – MIA) w czasie ciąży, może być wywołana przez bodźce zewnętrzne, takie jak zakażenie albo przez zaburzenia autoimmunologiczne.

Badania przeprowadzone w University of Sydney w Australii pokazują, że dzieci z autyzmem częściej wykazują silne objawy w obszarze zachowań społecznych, jeżeli matka miała przewlekłą astmę lub alergię w czasie ciąży. Historia chorób autoimmunologicznych u matki nie wpływa na nasilenie objawów autyzmu w tej grupie, chociaż autorzy nie mogą wykluczyć, że może to być spowodowane dużą liczbą matek, u których rozpoznano problemy autoimmunologiczne już po ciąży.

Mechanizmy leżące u podstaw zwiększonego ryzyka wystąpienia ASD są w dużej mierze nieznane, ale badania wskazują, że być może związane są ze zmianami poziomu cytokin, chemokin lub przeciwciał u matki i/lub dziecka, co powoduje zmianę jego środowiska immunologicznego.

Modele zwierzęce wykazały, że aktywacja immunologiczna w czasie ciąży powoduje u potomstwa wystąpienie fenotypów podobnych do autyzmu z objawami takimi jak: nieprawidłowa komunikacja, zmniejszone uspołecznienie i powtarzające się/ograniczone zachowania.

W ostatnich latach pojawiały się wyniki badań sugerujące, że układ immunologiczny odgrywa ważną rolę w patofizjologii ASD. Jego nasilona reakcja u matki w ciąży, wynikająca z przyczyn genetycznych lub środowiskowych, jest podkreślana jako czynnik, który może zwiększyć ryzyko wystąpienia zaburzeń ze spektrum autyzmu.

Pisałem o tym wiele razy, np. o poważnych stanach zapalnych w czasie ciąży związanych z ryzykiem autyzmu (marzec 2016), autoimmunizacji (wrzesień 2013), autoprzeciwciałach u matek w powiązaniu z autyzmem (lipiec 2013), a także o teorii samoorganizującej się krytyczności i autoimmunizacji (czerwiec 2013).

Źródła:

„Social impairments in autism spectrum disorder are related to maternal immune history profile”

Molecular Psychiatry, 10 października 2017 r.

tutaj

ScienceDaily, 10 października 2017 r.

tutaj

Wadliwa transmisja komórkowa zakłóca rozwój kory mózgowej

W czasie rozwoju mózgu, w fazie embrionalnej, występuje skomplikowana kaskada procesów komórkowych związanych z pewnym rodzajem komórek macierzystych – komórkami progenitorowymi (prekursorowymi). Wytwarzają one neurony i pobudzają prawidłowy rozwój kory. Jeśli nie działają właściwie, mózg może rozwijać się nieprawidłowo.

Poprzednie badania zainspirowały naukowców z UNC School of Medicine, kierowanych przez Evę Anton, do postawienia hipotezy, że coś w procesie przekazywania białek Wnt w komórkach progenitorowych może mieć związek z zakłócaniem rozwoju kory mózgowej. Sugerowały one, że w niektórych przypadkach długa droga do objawów autyzmu rozpoczyna się wraz z zaburzeniem rozwoju komórek macierzystych w korze. Ponadto przeprowadzone wcześniej, przez innych badaczy, analizy genetyczne osób z autyzmem, wskazywały wyraźnie na to, że szlaki sygnałowe Wnt zostały u nich zakłócone.

Białka Wnt to glikoproteiny, których rolą jest przede wszystkim regulacja procesów różnicowania i polaryzacji, migracji i podziałów komórkowych na poziomie komunikacji międzykomórkowej. Zaburzenia w komunikacji zależnej od Wnt prowadzą do różnego rodzaju patologii w organizmie.

Autorzy obecnego badania sprawdzili eksperymentalnie, że taką nieprawidłowość może spowodować usunięcie białka APC, co prowadzi do niekontrolowanych wzorców ekspresji genów w komórkach progenitorowych, zakłócenia szlaku Wnt i zaburzenia prawidłowego rozwoju mózgu. Chcą jeszcze ponadto sprawdzić, czy deregulacja sygnału Wnt powoduje zmiany w ekspresji genów wiązanych z autyzmem. Niektóre z tych genów ulegają ekspresji w komórkach progenitorowych.

Białko APC bierze udział w regulacji wielu procesów w komórce, obejmujących podział, migrację, adhezję i różnicowanie komórek.

Choć wad związanych z komórkami progenitorowymi nie da się leczyć w dojrzałych neuronach mózgu, jednak najprawdopodobniej będzie można próbować określić, co uległo zmianie i co trzeba poprawić u osób z objawami autyzmu spowodowanego przez subtelne, ale istotne zmiany w mózgu przed urodzeniem.

Źródła:

„APC sets the Wnt tone necessary for cerebral cortical progenitor development”

Genes & Development, 15 września 2017 r.

tutaj

ScienceDaily, 20 września 2017 r.

tutaj

Neurotoksyny naturalne i syntetyczne w naszym środowisku

W środowisku, w którym żyjemy jest coraz więcej toksycznych, bioaktywnych substancji, mogących mieć negatywny wpływ na nasze zdrowie i samopoczucie. Niektóre, często w bardzo niskich stężeniach, są szkodliwe dla struktur oraz funkcji centralnego i obwodowego układu nerwowego człowieka. Są więc uważane za neurotoksyczne. Część z nich znacząco zakłóca strukturę i funkcję ludzkiego genomu oraz procesy ekspresji genów, czyli odczytywania informacji genetycznej z DNA. Są one zatem genotoksyczne.

Niektóre osoby lub też populacje mogą być, w związku z predyspozycjami genetycznymi i zwiększoną podatnością na czynniki środowiskowe, w ciągu całego życia bardziej narażone na choroby związane z funkcjonowaniem układu nerwowego. Istnieją dowody na to, że substancje neurotoksyczne, takie jak związki glinu, mogą odgrywać rolę inicjatora lub znacznie przyczyniać się do rozwoju choroby Alzheimera (AD) i zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD).

W 2015 r. zarejestrowano na świecie ponad 2 700 000 nowych patentów. Około 22% (czyli ok. 594 000 z nich) dotyczyło chemii, biochemii lub związanych z medycyną, technologicznego zastosowania związków chemicznych. Aluminium jest obecnie najczęściej używanym na świecie metalem nieżelaznym, jego roczna produkcja na świeicie wynosi około 52 miliony ton, czyli ok. 15 kilogramów na osobę. Równocześnie zwiększa się globalna produkcja i przenikanie do środowiska innych substancji neurotoksycznych, głównie ołowiu, rtęci, chromu, kadmu i tlenków azotu.

Istnieje wiele rodzajów zindywidualizowanych reakcji na ten sam związek chemiczny, który w większości sytuacji może być dość dobrze tolerowany, jednakże w niektórych przypadkach narażenie na jego działanie może doprowadzić do problemów zdrowotnych.

Podatność i predyspozycje do ASD, AD i innych chorób, związanych z funkcjonowaniem układu nerwowego, mogą być oparte na indywidualnym profilu genetycznym, epigenetycznym, biochemicznym i neurochemicznym oraz/lub czynnikach środowiskowych.

Dotyczy to przede wszystkim procesów rozwoju mózgu w przypadku dzieci, lub jego funkcjonowania w trakcie starzenia się oraz w podeszłym wieku. Ponadto wiemy, że bariery fizjologiczne takie jak przewód pokarmowy i bariera krew-mózg mogą nie być w pełni ukształtowane i przepuszczać neurotoksyny do podatnych i wrażliwych komórek.

Taka „ludzka indywidualność biochemiczna” może predysponować do genotoksycznego działania konkretnego związku chemicznego lub neurotoksyny.

Źródło:

„Natural and Synthetic Neurotoxins in Our Environment: From Alzheimer’s Disease (AD) to Autism Spectrum Disorder (ASD)”

Journal of Alzheimers Disease & Parkinsonism, 26.07.2016 r.

tutaj

Dolnośląskie Stowarzyszenie na Rzecz Autyzmu