Arbaclofen – zastosowanie w autyzmie

W dalszym ciągu koncentrujemy się na doniesieniach z badań nad lekami.
Firma Seaside Therapeutics zakończyła fazę II, w której ocenia się skuteczność i bezpieczeństwo przed dalszym postępowaniem, badań klinicznych (badano pacjentów w wieku 6-17 lat) nad lekiem o nazwie Arbaclofen - STX209.
Był on dobrze tolerowany i nie zaobserwowano działań niepożądanych o charakterze metabolicznym. Najczęstsze efekty niepożądane, np. nadmierne pobudzenie, drażliwość itp., w większości przypadków ustępowały samoistnie lub po zmodyfikowaniu dawki leku. Autorzy odnotowują szczególnie poprawę w obszarze interakcji społecznych u osób badanych. STX209 jest selektywnym agonistą receptora kwasu GABA-B.

Agonista to substancja łącząca się z receptorem w celu wywołania reakcji w komórce (w przeciwieństwie do antagonisty, który blokuje receptor). GABA to jeden z neurotransmiterów o działaniu hamującym w układzie nerwowym.

Różne przejawy niektórych zaburzeń neurorozwojowych uznaje się za spowodowane przez nadmierną aktywację receptorów glutaminianu i wyjątkowo wysoki stosunek pobudzenia do hamowania neurotransmisji w mózgu. Receptory GABA-B odgrywają ważną rolę w modulacji uwalniania glutaminianu i utrzymywaniu optymalnej równowagi pobudzenia-hamowania. Badania przedkliniczne na zwierzętach z użyciem STX209 i innych agonistów GABA sugerują, że zmiany pobudzenia i hamowania w neurotransmisji można skorygować poprzez aktywację receptorów GABA-B.
Randall L. Carpenter, szef Seaside Therapeutics podkreśla, że wyniki tych badań dostarczają kolejnych dowodów na potencjalną i istotną rolę STX209 w leczeniu zaburzeń neurorozwojowych takich jak zespół łamliwego chromosomu X, czy też zaburzenia ze spektrum autyzmu.

Źródła:
ClinicalTrials.gov
tutaj
Seaside Therapeutics
tutaj
Raport dotyczący badań (.pdf)
tutaj

Badania kliniczne leku CM-AT c.d.

W poście z dn. 23.02.2010 r. informowałem o przyśpieszeniu procedur współpracy z firmą Curemark LLC pracującą nad lekiem CM-AT mającym być jednym z preparatów o dużym znaczeniu w leczeniu autyzmu. Informacje te cieszyły zainteresowaniem wśród czytelników bloga. Sprawdzamy więc co się aktualnie dzieje w tej sprawie.
Badania znajdują się w fazie III, trwa rekrutacja uczestników. W fazie tej (definiowanej przez FDA) testuje się duże grupy osób, aby potwierdzić skuteczność preparatu, monitorować działania niepożądane, porównać do powszechnie stosowanych, innych metod leczenia oraz zbierać informacje, które pozwolą na jego bezpiecznie używanie.
Badani to dzieci z autyzmem w wieku od 3 do 8 lat. Dawki leku CM-AT, jak i placebo: 3 razy dziennie przez 90 dni. Planowane zakończenie zbierania wyników grupy z placebo - grudzień 2010 a zakończenie zbierania pozostałych wyników badań - styczeń 2012.
Badania odbywają się obecnie w kilkunastu miejscach w USA. Ostatnio do listy dołączył Saint Peter's University Hospital w New Brunswick.

Źródła:
ClinicalTrials.gov
tutaj
Curemark LCC
tutaj

Antydepresanty bez znaczenia

Leki przeciwdepresyjne przepisywane czasem ludziom z zaburzeniami autystycznymi nie powinny być im rekomendowane. Do takich wniosków doszli badacze z University of New South Wales & Sydney w Australii. Ich zdaniem selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) mogą mieć pewien ograniczony dobroczynny wpływ na dorosłe osoby z autyzmem. Nie mają jednak pozytywnego wpływu na dzieci, które mogą natomiast odczuwać poważne skutki uboczne.

Badacze przeanalizowali wyniki siedmiu prób z udziałem łącznie 271 pacjentów, którym podawano fluoksetynę, fluwoksaminę, fenfluraminę i citalopram. W przypadku pięciu prób nie stwierdzono żadnych pozytywnych efektów u dzieci. Wśród groźnych skutków ubocznych był przypadek wystąpienia przedłużającego się ataku drgawek u dziecka, które zażyło citalopram. Próby na osobach dorosłych były stosunkowo małe, i choć stwierdzono pewną poprawę, wyniki były zbyt mierne, by zalecać antydepresanty jako skuteczną formę leczenia autyzmu.

"Obecnie nie możemy więc polecać leków z grupy SSRI ani dzieciom ani dorosłym z autyzmem. Jest ważne, by lekarze mówili otwarcie zatroskanym rodzicom o tym braku dowodów a także wyjaśniali jakie może być ryzyko związane z podawaniem tych leków", mówi autorka badań dr Katrina Williams.

Źródło:

The Cochrane Collaboration

tutaj

Polichlorowane bifenyle mogą niszczyć połączenia komórkowe w jelitach

Kilka razy już wspominałem o wysokiej toksyczności polichlorowanych bifenyli (PCB) i ich aktywującej roli w stresie oksydacyjnym. Mogą one zakłócać integralność przewodu pokarmowego poprzez indukcję reaktywnych form tlenu i przyczyniać się do dysfunkcji układu pokarmowego.
Badacze z University of Kentucky w Lexington twierdzą, że PCB wpływają na zmiany w połączeniach ścisłych (tzw. strefa zamykająca).

Nabłonek, którego komórki są połączone strefami zamykającymi jest „szczelny”, tzn. transport substancji jest kontrolowany przez komórki - białka łączące uniemożliwiają niekontrolowane przechodzenie substancji między komórkami.

Narażenie na PCB drogą pokarmową moduluje funkcje komórek nabłonka jelitowego i prowadzi do znacznego wzrostu przepuszczalności jelita. W takiej sytuacji zaburzone mogą być ścieżki komunikacyjne pomiędzy poszczególnymi komórkami w tkankach. Jednocześnie toksyny łatwo przedostają się do innych układów organizmu.

Źródła:
Environmental Health News, 19 maja 2010
tutaj
Environmental Health Perspectives, lipiec 2010
tutaj

Thimerosal, szczepionki, geny i środowisko: podyskutować można...

M. Aschner i S. Ceccatelli dokonali przeglądu istotnych badań dotyczących thimerosalu jako przyczyny autyzmu.
Doszli do wniosku, że nie ma wiarygodnych danych wskazujących na to, że podawanie szczepionek zawierających thimerosal (timerosal, tiomersal), jest główną przyczyną autyzmu. Jednak nie można wykluczyć sytuacji gdy indywidualny profil genetyczny i/lub interakcja geny-środowisko mogą odgrywać pewną rolę. Obawy rodziców przed thimerosalem (jest on metabolizowany do etylortęci) nie mają sensu gdy ignoruje się jednocześnie znacznie bardziej rozpowszechnione narażenie dzieci na metylortęć (MeHg). Istnieje wiele potencjalnych źródeł ekspozycji na rtęć, a głównym źródłem metylortęci są ryby.
Autorzy zaznaczają, że thimerosal został usunięty ze szczepionek przy założeniu, że jego toksyczny wpływ jest podobny do ekspozycji na metylortęć. Jednak od tego czasu wykazano, że kinetyka tkanek oraz metabolizm różnią się jednak w obu przypadkach.
Podczas gdy w literaturze naukowej mówi się, że MeHg jest silną neurotoksyną, twierdzenie że thimerosal prowadzi do zaburzeń rozwojowych u dzieci ma charakter hipotetyczny, a nie merytoryczny. Opiera się ono na niepełnych i pośrednich informacjach, przede wszystkim na analogii z metylortęcią. Redukowanie wpływu thimerosalu ma sens przy jednoczesnych badaniach jego potencjalnej neurotoksyczności. Były one już przeprowadzone. Etylortęć, do której jest metabolizowany w organizmie thimerosal, usuwana jest z niego znacznie szybciej niż metylortęć i w związku z tym jej neurotoksyczność jest zdecydowanie niższa.
Rzetelne metodologicznie badania nie wykazały związków między thimerosalem zawartym w szczepionkach a autyzmem. Jednakże wysiłki na rzecz zmniejszenia narażenia niemowląt, dzieci i kobiet w ciąży na wpływ jakiejkolwiek formy rtęci pochodzącej z różnorakich źródeł powinny być kontynuowane.

Do tego tematu proponuję jeszcze dwa bardzo ciekawe linki:

1. Zawartość thimerosalu w niektórych szczepionkach (dane z lutego 2010).
Institute for Vaccine Safety
tutaj

2. Praca zbierająca dużą ilość informacji m. in. o zawartości neurotoksycznych substancji we krwi i w moczu oraz zawartości bakterii jelitowych u dzieci autystycznych w stosunku do grupy kontrolnej. Do przeczytania w całości w sieci.
Polecam przejrzyste wykresy ilustrujące podwyższone o 50 % średnie poziomy rtęci i ołowiu u autystów. Stwierdzono również kilkakrotnie wyższy poziom „złych” bakterii jelitowych (mogą one produkować neurotoksyczne aminy i w konsekwencji tzw. „nieszczelność jelit a przez to ułatwione przenikanie substancji toksycznych do innych układów) oraz niższy poziom „dobrych” bakterii.
Jedno z twierdzeń pokazuje pewne zmiany genetyczne, które mogą zakłócać proces usuwania substancji toksycznych z organizmu u dzieci autystycznych.
Praca ta sugeruje, że czynniki środowiskowe związane z czynnikami genetycznymi mogą przyczyniać się do powstawania autyzmu.
Stephen Barrie: „Environmental Factors Contributing to the Development of Autism Spectrum Disorder – a Large Database Retrospective Study”
tutaj

Źródła do głównego tematu posta:
Neurotoxicity Research, lipiec 2010
tutaj
Opposing Views, 27 czerwca 2010
tutaj

Celiakia, peptydy i przepuszczalność jelita

Badacze z Mayo Clinic College of Medicine w Rochester (USA) podsumowali stan najnowszej wiedzy o celiakii. Częstość jej występowania dramatycznie wzrosła w ostatnich latach, nie tylko w związku z wyższą wykrywalnością. Identyfikuje się nowe geny oraz ich lokalizacje w chromosomie (pokrywające się z cukrzycą insulinozależną) mogące przyczyniać się do ryzyka choroby trzewnej.
I teraz stwierdzenie, z powodu którego w ogóle o tym piszę (a na co zwróciła moją uwagę Teresa Binstock). Otóż znaczne postępy poczyniono w zrozumieniu, jak peptydy gliadynowe mogą przekraczać barierę jelito/krew i dostawać się do układu odpornościowego.
To bardzo dobrze, że uzyskujemy coraz lepsze rozumienie procesów przenikania nierozłożonych do końca białek do innych układów oraz tego co leży u podłoża przepuszczalności jelit. Tzw. zespół cieknącego jelita ma swoje miejsce wśród teorii powstawania zaburzeń będących podłożem do rozwijania się autyzmu.

Źródło:
Current Opinion in Gastroenterology, 26 marca 2010
tutaj

Ole Ivar Lovaas nie żyje

Dr Lovaas (1927-2010) zmarł 2 sierpnia w Los Angeles.
Jego pionierska praca pomogła wielu osobom z autyzmem i ich rodzinom, a także wywarła wpływ na specjalistów pracujących z nimi.
Pomimo różnych kontrowersji związanych z analizą behawioralną (ABA), wniósł on niepodważalny wkład w rozwój wiedzy na temat terapii i uczenia dzieci z autyzmem.

Polichlorowane bifenyle i środki zmniejszające palność: toksyczne i obecne w środowisku

Wiele się mówi o powiązaniach neurotoksycznych polichlorowanych bifenyli (PCB) z autyzmem oraz ADHD. W moim poście z dn. 17.05.2010 pisałem o możliwym, negatywnym wpływie PCB na funkcjonowanie mitochondriów. Problem zaburzonych procesów energetycznych w metabolizmie mitochondrialnym u osób z autyzmem podnoszony jest często. Również toksyczny wpływ środków zmniejszających palność jest znany.
W Wielkiej Brytanii badano ostatnio zawartość środków zmniejszających palność oraz PCB w… kurzu w pomieszczeniach przedszkolnych i klasach szkoły podstawowej. Okazało się, że małe dzieci narażone są na znaczną ekspozycję na te substancje.
Środki zmniejszające palność stosowane są m. in. w meblach, tkaninach, dywanach, komputerach oraz innych urządzeniach stosowanych w gospodarstwach domowych. W trakcie użytkowania produktu, substancje takie mogą się uwalniać i wiązać z cząsteczkami kurzu. Dostają się do organizmu przez układ pokarmowy i oddechowy.
Z kolei badacze z University of Iowa twierdzą, że PCB są obecne w większej ilości barwników, niż się wcześniej wydawało. Zanieczyszczone pigmenty stosowane były w różnych rodzajach farb, tuszów, kosmetyków, a także w tworzywach sztucznych. PCB mogą też powstawać samoistnie podczas procesów produkcji z użyciem substancji zawierających chlor. Pomimo zakazu ich stosowania w USA oraz znacznych ograniczeń w UE nadal jesteśmy narażeni na wpływ tych toksycznych substancji, ponieważ w środowisku ulegają one powolnemu rozkładowi i posiadają zdolność do bioakumulacji (czyli gromadzenia się w tkankach ustroju).

Źródła:
Environmental Health News, 06 lipca 2010
tutaj
Environmental Health News, 09 lipca 2010
tutaj

Testosteron i autyzm – kolejne badania

Badacze z Cambridge, którzy określają autyzm jako supermęski mózg, w ramach wieloletniego projektu analizują związek między testosteronem i autyzmem.
Co jakiś czas pojawiają się doniesienia o kolejnych rezultatach prowadzonych badań.
B. Auyeung, K. Taylor, G. Hackett i S. Baron-Cohen z University of Cambridge, Rosie Maternity Hospital oraz Addenbrooke’s Hospital przedstawili wyniki dotyczące grupy 129 dzieci w wieku 18-24 mies.
Podobnie jak w badaniach starszych grup – istnieje związek pomiędzy stężeniem testosteronu w płynie owodniowym a cechami autystycznymi badanymi przy pomocy kwestionariusza Q-CHAT.
Dodatkowy wniosek jest taki, że mózgowe podłoże autystycznych zachowań może odzwierciedlać różnice indywidualne związane z poziomem androgenów w okresie prenatalnym oraz genami związanymi z tymi steroidami.
Warto zwrócić też uwagę na mój wcześniejszy post z dn. 29.03.2010 r. dot. podobnych badań prowadzonych w Australii, gdzie dr A. Whitehouse porównuje wiarygodność próbek z płynu owodniowego i krwi pępowinowej.

Źródło:
Molecular Autism, 12 lipca 2010
tutaj

Autyzm chorobą bogatszych?

Wyższa zachorowalność na autyzm u dzieci bogatszych rodziców zwykle tłumaczona jest lepszą wykrywalnością w tych grupach społecznych: zamożniejsi mają lepszy dostęp do diagnostyki. Ale najnowsze badania naukowców z kilku ośrodków w USA temu przeczą. Okazuje się, że dzieci bogatszych rodziców faktycznie częściej chorują na autyzm. Potwierdzają to dane nieuwzględniające istnienia bądź nieistnienia diagnozy. Zależność zachorowalności od zamożności zaobserwowano we wszystkich amerykańskich grupach etnicznych. Naukowcy chcą potwierdzić wyniki tych badań; zastanawiają się też co może być przyczyną takiego zjawiska. Nie wyklucza się, że - teoretycznie - bogatsi mają dzieci później raczej niż wcześniej, a plemniki ojców wraz z wiekiem ulegają degradacji i częściej prowadzą do zaburzeń autystycznych u potomstwa. To, że starsi ojcowie mają częściej autystyczne potomstwo, niż ojcowie młodsi, potwierdzono już wcześniej.

Źródło: PLoS ONE 12 lipca 2010