Pokazywanie postów oznaczonych etykietą GABA. Pokaż wszystkie posty
Pokazywanie postów oznaczonych etykietą GABA. Pokaż wszystkie posty

wtorek, 27 czerwca 2023

Arbaclofen i autyzm: nowe doniesienia

Badania na myszach z ostatniej dekady sugerują, że arbaclofen łagodzi cechy związane z autyzmem, jak również trudności poznawcze i społeczne u tych z delecją chromosomu 16p11.2. Wyniki u ludzi nie były już tak jednoznaczne.

O kolejnych fazach badań prowadzonych przez firmę Seaside Therapeutics nad tym lekiem pisałem we wrześniu 2010 i lipcu 2011, a następnie o brakach jednoznacznych sukcesów i problemach z finansowaniem badań w czerwcu 2013 r.

Badanie z 2012 r. ( Seaside Therapeutics) pokazało że, arbaclofen poprawił zachowania społeczne osób z zespołem łamliwego chromosomu X, jednak nie zmniejszyła się drażliwość (co miało być celem), a kolejne próby wykazały, że lek nie zmienił znacząco zachowań społecznych osób z autyzmem/zespołem łamliwego chromosomu X bardziej niż placebo.

W 2013 r. firma Seaside Therapeutics wstrzymała prace nad lekiem, a następnie zbankrutowała. Ponowna analiza danych z badań (2016 r.) sugeruje, że grupa z autyzmem może odnieść pewne korzyści ze stosowania arbaclofenu. Osoby dobrze reagujące najczęściej były mówiące i miały IQ powyżej 70.

Obecnie kolejna firma (Clinical Research Associates) posiada prawa patentowe do opracowania leku na autyzm, zespół łamliwego chromosomu X i inne zaburzenia neurorozwojowe.) Nowe badania obejmowały 82 dzieci i nastolatków z autyzmem w Kanadzie w wieku od 5 do 17 lat. Inne: 122 osoby z autyzmem w całej Europie w tym samym przedziale wiekowym. Na początku obu badań uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grup, które przyjmowały rosnące dawki (do 20 mg) arbaclofenu lub placebo trzy razy dziennie przez 16 tygodni. W porównaniu z dziećmi i nastolatkami przyjmującymi placebo, osoby przyjmujące arbaclofen wykazały znaczną poprawę zdolności motorycznych, relacji z rówieśnikami oraz nietypowych i powtarzalnych zachowań, zgodnie z ocenami rodziców. Poprawiły się również ich zdolności społeczne i komunikacyjne, oceniane w oparciu o Vineland Adaptive Behaviour Scales (VABS), ale wyniki nie były istotne statystycznie. Ogólnie arbaclofen był bezpieczny i dobrze tolerowany, a najczęstsze działania niepożądane były łagodne.

Niektóre dane wskazują na brak równowagi między pobudzeniem a hamowaniem neuronów, przynajmniej w grupie osób z zaburzeniami ze spektrum autyzmu, a także osób z zespołem łamliwego chromosomu X (FXS), jednym z najczęstszych zespołów genetycznych podobnych w obrazie do ASD. W nowych badaniach zebrano dodatkowe dane dotyczące aktywności mózgu uczestników i przetwarzania sensorycznego. Ich analiza może dostarczyć biomarkera, dzięki któremu można przewidywać, kto z większym prawdopodobieństwem zareaguje na arbaclofen. W zwierzęcych modelach FXS i ASD zauważano skuteczność agonistów GABA-B w poprawie obszaru behawioralnego, w tym regulowaniu zachowań społecznych. Arbaclofen (jako agonista GABA-B), łagodził przejawy związane z unikaniem kontaktów społecznych w FXS. Pilotażowe badanie sugerowało podobne efekty w ASD. Ocena tego efektu w kolejnej fazie badań nie pokazała żadnej różnicy w stosunku do placebo. Jednak analiza wtórna wykazała poprawę w ocenie wrażenia klinicznego dotyczącego nasilenia problemów.

Źródła:
„Trials of arbaclofen for autism yield mixed results”
Spectrum, 05 maja 2023 r.
„Swings and misses with Jeremy Veenstra-VanderWeele
Spectrum, 30 maja 2023 r.
„Arbaclofen in Children and Adolescents with Autism Spectrum Disorder: A Randomized, Controlled, Phase 2 Trial”
Neuropsychopharmacology, volume 42, 2017 r.
tutaj

piątek, 16 czerwca 2023

Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (mutacja genu NF1) i związek z autyzmem: nowe badania dotyczące kamuflażu objawów (zmian behawioralnych) u autystycznych samic myszy

Kilka lat temu dowiedzieliśmy się z badań przeprowadzonych przez naukowców z Washington University na grupie pacjentów z USA, Belgii, Wielkiej Brytanii i Australii, że mutacje genu NF1, występujące u pacjentów cierpiących na nerwiakowłókniakowatość typu 1 mają też związek z rozwojem autyzmu u blisko połowy pacjentów z tą chorobą. Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1) jest dziedziczną, nieuleczalną chorobą z licznymi zmianami skórnymi, neurologicznymi, kostnymi itp. Koreluje również z zaburzeniami neurorozwojowymi. Ten stan jest związany ze wzrostem neuroprzekaźnictwa kwasu gamma- aminomasłowego (GABA), a w konsekwencji brakiem równowagi pobudzenia/hamowania i zachowaniami autystycznymi zarówno w modelach ludzkich, jak i zwierzęcych.

Coraz częściej zauważa się znaczenie płci biologicznej zarówno w prawidłowym dojrzewaniu mózgu, jak i w zaburzeniach neurorozwojowych. Mają one różną częstość występowania u mężczyzn i kobiet. W obecnym badaniu sprawdzano wpływ płci biologicznej na układ GABA- ergiczny i zmiany behawioralne wywołane mutacją NF1 w modelu zwierzęcym. Określano wielkość hipokampa oraz poziomy GABA i glutaminianu w tej strukturze. Przeprowadzono behawioralną ocenę lęku, pamięci, komunikacji społecznej i powtarzalnych zachowań.

Okazało się, że młode samice myszy wykazywały zwiększone poziomy GABA w hipokampie. Przejawiały one wyraźne zachowania o charakterze niepokoju, lepszą wydajność pamięci i lepsze zachowania społeczne. Młode samce myszy miały zwiększoną objętość i grubość hipokampa, przy spadku poziomów receptora GABA(A). Manifestowały większą skłonność do powtarzalnych zachowań.
Wyniki sugerują dymorficzny wpływ mutacji NF1 na neurochemię hipokampa i zachowania podobne do autyzmu. Po raz pierwszy zidentyfikowano zachowanie typu „kamuflującego” u samic modelu zwierzęcego, które maskowało ich cechy autystyczne. To zwiększa trudności diagnostyczne ASD u kobiet. Podobnie jak u ludzi, w modelu zwierzęcym kobiety wykazują wyższy poziom lęku, ale lepsze funkcje wykonawcze i zachowania społeczne, wraz z brakiem równowagi stosunku hamowania do pobudzenia. Mężczyźni przejawiają więcej zaburzeń eksternalizacyjnych, takich jak nadpobudliwość i powtarzalne zachowania plus deficyty pamięci.

Źródła:
„Neurobehavioral sex-related differences in Nf1+/− mice: female show a “camouflaging”-type behavior”
Biology of Sex Differences, 14, 24 (2023)
„Disease Burden and Symptom Structure of Autism in Neurofibromatosis Type 1”
JAMA Psychiatry, 19 października 2016 r.

czwartek, 10 kwietnia 2014

Uspokajanie mózgu – hormonalny wpływ na objawy autyzmu

Kwas gamma-aminomasłowy (GABA) w czasie ciąży pobudza rozwijające się komórki nerwowe a po porodzie odgrywa rolę hamującą. Aktywizująca cecha tego neurotransmitera ma związek z wysokim poziomem jonów chlorkowych, który u zdrowych noworodków po porodzie gwałtownie spada. Wtedy GABA staje się głównym neuroprzekaźnikiem o działaniu hamującym.
Badacze pod kierunkiem Yehezkela Ben-Ari z Institut de Neurobiologie de la Méditerranée (INMED) rejestrowali aktywność neuronów hipokampa bezpośrednio przed i zaraz po urodzeniu w celu zaobserwowania zmian w stężeniu jonów chlorkowych. Obserwacje te wykazały, że ich poziomy w układzie nerwowym były zbyt wysokie po porodzie u badanych myszy ze szczepu autystycznego. GABA dalej silnie pobudzał neurony, a naukowcy zarejestrowali nieprawidłową czynność elektryczną mózgu u autystycznych myszy, która utrzymywała się również w późniejszym życiu.
To oksytocyna zmniejsza poziom jonów chlorkowych w momencie porodu i w związku z tym zmienia funkcje GABA. Hormon ten głównie rozpoczyna proces porodu, ale też spełnia wiele innych funkcji związanych z funkcjonowaniem układu nerwowego noworodków. Badacze zahamowali również działanie oksytocyny przed porodem u myszy i później rzeczywiście przejawiały one szereg objawów charakterystycznych dla autyzmu. Okazuje się, że nieprawidłowe wydzielanie tego hormonu może odgrywać istotną rolę w powstawaniu objawów ASD.
Wyniki te potwierdzają doniesienia z poprzednich badań (2012 r.) gdzie dzieciom z autyzmem podawano diuretyk (działający podobnie jak oksytocyna lek moczopędny – Bumetanid) mający zmniejszać ilość jonów chlorkowych w neuronach. Rzeczywiście objawy autyzmu złagodniały.

Źródła:
Oxytocin-Mediated GABA Inhibition During Delivery Attenuates Autism Pathogenesis in Rodent Offspring”
Science, vol. 343 (6171), 07 lutego 2014 r.
tutaj
A randomised controlled trial of bumetanide in the treatment of autism in children”
Translational Psychiatry, 11 grudnia 2012 r. (on-line)
ScienceDaily, 06 lutego 2014 r.