Pokazywanie postów oznaczonych etykietą mutacje. Pokaż wszystkie posty
Pokazywanie postów oznaczonych etykietą mutacje. Pokaż wszystkie posty

piątek, 16 czerwca 2023

Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (mutacja genu NF1) i związek z autyzmem: nowe badania dotyczące kamuflażu objawów (zmian behawioralnych) u autystycznych samic myszy

Kilka lat temu dowiedzieliśmy się z badań przeprowadzonych przez naukowców z Washington University na grupie pacjentów z USA, Belgii, Wielkiej Brytanii i Australii, że mutacje genu NF1, występujące u pacjentów cierpiących na nerwiakowłókniakowatość typu 1 mają też związek z rozwojem autyzmu u blisko połowy pacjentów z tą chorobą. Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1) jest dziedziczną, nieuleczalną chorobą z licznymi zmianami skórnymi, neurologicznymi, kostnymi itp. Koreluje również z zaburzeniami neurorozwojowymi. Ten stan jest związany ze wzrostem neuroprzekaźnictwa kwasu gamma- aminomasłowego (GABA), a w konsekwencji brakiem równowagi pobudzenia/hamowania i zachowaniami autystycznymi zarówno w modelach ludzkich, jak i zwierzęcych.

Coraz częściej zauważa się znaczenie płci biologicznej zarówno w prawidłowym dojrzewaniu mózgu, jak i w zaburzeniach neurorozwojowych. Mają one różną częstość występowania u mężczyzn i kobiet. W obecnym badaniu sprawdzano wpływ płci biologicznej na układ GABA- ergiczny i zmiany behawioralne wywołane mutacją NF1 w modelu zwierzęcym. Określano wielkość hipokampa oraz poziomy GABA i glutaminianu w tej strukturze. Przeprowadzono behawioralną ocenę lęku, pamięci, komunikacji społecznej i powtarzalnych zachowań.

Okazało się, że młode samice myszy wykazywały zwiększone poziomy GABA w hipokampie. Przejawiały one wyraźne zachowania o charakterze niepokoju, lepszą wydajność pamięci i lepsze zachowania społeczne. Młode samce myszy miały zwiększoną objętość i grubość hipokampa, przy spadku poziomów receptora GABA(A). Manifestowały większą skłonność do powtarzalnych zachowań.
Wyniki sugerują dymorficzny wpływ mutacji NF1 na neurochemię hipokampa i zachowania podobne do autyzmu. Po raz pierwszy zidentyfikowano zachowanie typu „kamuflującego” u samic modelu zwierzęcego, które maskowało ich cechy autystyczne. To zwiększa trudności diagnostyczne ASD u kobiet. Podobnie jak u ludzi, w modelu zwierzęcym kobiety wykazują wyższy poziom lęku, ale lepsze funkcje wykonawcze i zachowania społeczne, wraz z brakiem równowagi stosunku hamowania do pobudzenia. Mężczyźni przejawiają więcej zaburzeń eksternalizacyjnych, takich jak nadpobudliwość i powtarzalne zachowania plus deficyty pamięci.

Źródła:
„Neurobehavioral sex-related differences in Nf1+/− mice: female show a “camouflaging”-type behavior”
Biology of Sex Differences, 14, 24 (2023)
„Disease Burden and Symptom Structure of Autism in Neurofibromatosis Type 1”
JAMA Psychiatry, 19 października 2016 r.

wtorek, 8 listopada 2016

Mutacje w mitochondrialnym DNA powiązane z autyzmem


Badacze z Cornell University w Ithaca odkryli u dzieci z rozpoznaniem zaburzeń ze spektrum autyzmu większą, niż u zdrowych członków ich rodzin, ilość szkodliwych mutacji w DNA mitochondrialnym.
O zaburzeniach funkcjonowania mitochondriów, jako jednej z możliwych przyczyn pojawiania się objawów autyzmu, pisałem już wielokrotnie. Na blogu znajduje się 16 wcześniejszych wpisów z etykietą „mitochondria”.
Nie do końca jasne są biologiczne mechanizmy tego związku. W obecnym badaniu analizowano mitochondrialny DNA (mtDNA) u 903 dzieci z ASD oraz ich zdrowego rodzeństwa i matek. Obserwowano unikalny wzór mutacji, gdzie w pojedynczej komórce występują zarówno zmutowane, jak i prawidłowe sekwencje mtDNA (heteroplazmia). Dzieci z autyzmem miały 2,2 razy więcej potencjalnie patogennych mutacji w porównaniu do rodzeństwa i 1,5 raza więcej mutacji niesynonimicznych (punktowych, zmieniających kodowany aminokwas). Mutacje mogą być dziedziczone po matce lub powstawać spontanicznie w trakcie indywidualnego rozwoju. Naukowcy zauważyli, że ryzyko związane z tymi mutacjami jest najbardziej widoczne u dzieci z niższym IQ i uboższym repertuarem zachowań społecznych, w porównaniu do zdrowego rodzeństwa. Szkodliwe mutacje występujące w mitochondrialnym DNA wiążą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia problemów neurologicznych i rozwojowych, w tym zaburzeń ze spektrum autyzmu.
Mitochondria odgrywają kluczową rolę w metabolizmie, więc wyniki tego badania mogą pomóc wyjaśnić zaburzenia metaboliczne wiązane z ASD i innymi zaburzeniami neurorozwojowymi. Badanie mutacji w mtDNA rodzin wysokiego ryzyka może przyczynić się do poprawy diagnostyki i leczenia tych chorób.

Źródła:
„Genetic Evidence for Elevated Pathogenicity of Mitochondrial DNA Heteroplasmy in Autism Spectrum Disorder”
PLOS Genetics, 28 października 2016 r.
tutaj
EurekAlert!, 28 października 2016 r.
tutaj