wtorek, 28 września 2010

Polichlorowane bifenyle rozszczelniają barierę krew-mózg

Naukowcy z University of Kentucky w Lexington, którzy badali wpływ polichlorowanych bifenyli (PCB) na komórki nabłonka jelitowego (o czym wspominałem w poście z dn. 7.09.2010 r.) sprawdzali również inną hipotezę. Zastanawiali się czy narażenie na PCB może ułatwiać rozwój przerzutów nowotworowych do mózgu poprzez zakłócenia integralności bariery krew-mózg. Bariera ta zapewnia oddzielenie krwiobiegu ogólnego od ukrwienia mózgu.
Mierzono jej przepuszczalność obserwując przepływ soli sodowej fluoresceiny, a także sprawdzano rozwój guzków przerzutowych u myszy.
Podobnie jak we wspomnianych wcześniej badaniach, polichlorowane bifenyle powodują zmiany w tzw. połączeniach ścisłych tworzących barierę krew-mózg i w efekcie jej rozszczelnienie.
Zmiany te mogą więc być związane z neurotoksycznym i neurorozwojowym wpływem szkodliwych substancji środowiskowych takich jak PCB.

Źródło:
Environmental Health Perspectives, kwiecień 2010
tutaj

czwartek, 23 września 2010

Zmiany neurochemiczne w autyzmie

Autyzm jest zaburzeniem uwarunkowanym biologicznie. W związku z tym naukowcy próbują dociekać, jakie nieprawidłowości neurochemiczne w ośrodkowym układzie nerwowym mu towarzyszą. Polacy też mają swój udział w badaniach nad autyzmem, o czym wielokrotnie już donosiłem na tym blogu. Z reguły są to badania epidemiologiczne lub prace poglądowe.
Zespół specjalistów z kilku instytucji w Łodzi dokonał (dość dawno już, ale warto odnotować taki fakt) przeglądu różnych badań, co zaowocowało pracą: „Zaburzenia ośrodkowej neurotransmisji w przebiegu autyzmu dziecięcego”. Opisano najważniejsze problemy, które przedstawiam poniżej.
1. Zaburzenia w zakresie przekaźnictwa serotoninowego (być może mają związek z nasileniem stereotypii i agresją).
U ponad 1/3 osób z autyzmem występuje nasilenie transmisji serotoninowej. Talidomid i kwas walproinowy podane szczurom w dziewiątym dniu życia płodowego powoduje zrost stężenia serotoniny w hipokampie. Narażenie na talidomid i kwas walproinowy jest uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia autyzmu [patrz: moje posty z dn. 01.03.2010 i 24.06.2010].
2. Zaburzenia w zakresie przekaźnictwa dopaminowego (być może powodują zwiększoną aktywność ruchowa i nasilenie stereotypii).
Talidomid i kwas walproinowy podane szczurom w dziewiątym dniu życia płodowego powoduje zrost stężenia dopaminy w korze czołowej zwierząt. Są też badania nie wykazujące różnic a stężeniu dopaminy pomiędzy grupą chorych na autyzm a zdrowych.
3. Zaburzenia w zakresie przekaźnictwa cholinergicznego (acetylocholina bierze udział w neurofizjologicznych uwarunkowaniach procesów poznawczych).
4. Nieprawidłowości w zakresie przekaźnictwa gabaergicznego i glutamatergicznego.
Kwas glutaminowy pełni istotną rolę w procesach uczenia się i pamięci. Stwierdzono wyższe jego stężenie w surowicy krwi u osób z autyzmem.
5. Zaburzony ośrodkowy metabolizm opioidów (może się wiązać z agresją i autoagresją).
6. Wyższe stężenie innych neuropeptydów takich jak wazoaktywny peptyd jelitowy (prawdopodobnie powoduje to zaburzenia snu i objawy ze strony układu pokarmowego), neurotrofiny.
7. Niższe stężenie oksytocyny. Po jej podawaniu zmniejszało się nasilenie stereotypii ruchowych.
Badania tego typu podyktowane są poszukiwaniem nowych metod farmakoterapii zaburzeń występujących w autyzmie oraz doskonaleniem już istniejących sposobów ich leczenia.

Źródło:
„Postępy Psychiatrii i Neurologii”, 14 (1), 2005 (.pdf)
tutaj

poniedziałek, 20 września 2010

Rtęć powoduje uwolnienie mediatorów zapalnych z komórek tucznych

Rtęć jest neurotoksyczna, natomiast jej wpływ na system odpornościowy jest mniej znany.
Komórki tuczne biorą udział w reakcji alergicznej, ale odgrywają również rolę w odporności wrodzonej i nabytej oraz w procesach zapalnych.

Komórki tuczne (mastocyty) są elementem układu odpornościowego. Odgrywają m. in. kluczową rolę w reakcjach alergicznych. Substancje wydzielane przez nie w dużych ilościach (degranulacja) wywołują objawy układowe.

Wielu pacjentów z autyzmem przejawia objawy uczuleniowe. Ponadto u pacjentów z mastocytozą i autyzmem występuje duża ilość aktywnych komórek tucznych w większości tkanek.
W związku z tym zbadano wpływ chlorku rtęci (HgCl2) na aktywację komórek tucznych u ludzi. HgCl 2 stymuluje uwalnianie VEGF i IL-6 przez komórki tuczne. Zjawisko to może zakłócać funkcjonowanie bariery krew-mózg i ułatwiać zapalenie mózgu.

VEGF to grupa białek związanych m. in. ze zwiększoną przepuszczalnością naczyniową.
IL-6 (interleukina) to jedna z najważniejszych cytokin biorących udział w procesach zapalnych.


Związki rtęci można znaleźć w różnych lekach, kremach wybielających, środkach odkażających i dezynfekujących, jako konserwant w produkcji kosmetyków i pasty do zębów, w soczewkach, szczepionkach, środkach antykoncepcyjnych, w rozwiązaniach w zakresie immunoterapii, fungicydach, herbicydach, wypełnieniach stomatologicznych, a także w rybach, takich jak np. tuńczyk (z powodu zanieczyszczenia wody).
Rola rtęci jako środka konserwującego w szczepionkach została szeroko omówiona, ale większość badań epidemiologicznych nie potwierdza związku przyczynowego między szczepionkami i autyzmem.
Komórki tuczne, ze względu na ich lokalizację w skórze, drogach oddechowych i w układzie pokarmowym są potencjalnym celem dla czynników środowiskowych o charakterze immunotoksycznym. Pacjenci z zaburzeniami ze spektrum autyzmu prezentują objawy alergii, które nie zawsze wydają się być związane z IgE. Godne uwagi jest to, że komórki tuczne mogą być stymulowane przez niealergiczne bodźce pochodzące z jelit lub mózgu, szczególnie neuropeptydy i neurotensyny.
Po aktywacji komórki tuczne wydzielają m. in. prozapalne cząsteczki, które mają znaczenie w biologii autyzmu. Np. VEGF, IL-6 mogą być uwalniane „wybiórczo”, bez degranulacji, co jest stymulowane przez chlorek rtęci. Rtęć może również zwiększyć komórkowy stres oksydacyjny, ponieważ neurony są bardzo podatne na reaktywne formy tlenu a mitochondria neuronalne są szczególnie narażone na uszkodzenia oksydacyjne.
Wyniki niniejszego badania pokazują jakie znaczenie może mieć rtęć w patogenezie autyzmu przyczyniając się do uwalniania VEGF i IL-6 z komórek tucznych. W rezultacie proces ten zakłóca funkcjonowanie bariery krew-mózg i ułatwia powstawanie stanów zapalnych w mózgu.
Zaburzenia ze spektrum autyzmu mogą wynikać z kombinacji genetycznej/biochemicznej podatności oraz epigenetycznego (pozagenowego) narażenia na czynniki środowiskowe. W tym szczególne znaczenie może mieć ograniczona zdolność do wydalania rtęci i/lub narażenie na rtęć w najważniejszych momentach rozwoju.

Źródło:
Journal of Neuroinflammation, 11.03.2010
tutaj

czwartek, 16 września 2010

Arbaclofen – zastosowanie w autyzmie

W dalszym ciągu koncentrujemy się na doniesieniach z badań nad lekami.
Firma Seaside Therapeutics zakończyła fazę II, w której ocenia się skuteczność i bezpieczeństwo przed dalszym postępowaniem, badań klinicznych (badano pacjentów w wieku 6-17 lat) nad lekiem o nazwie Arbaclofen - STX209.
Był on dobrze tolerowany i nie zaobserwowano działań niepożądanych o charakterze metabolicznym. Najczęstsze efekty niepożądane, np. nadmierne pobudzenie, drażliwość itp., w większości przypadków ustępowały samoistnie lub po zmodyfikowaniu dawki leku. Autorzy odnotowują szczególnie poprawę w obszarze interakcji społecznych u osób badanych. STX209 jest selektywnym agonistą receptora kwasu GABA-B.

Agonista to substancja łącząca się z receptorem w celu wywołania reakcji w komórce (w przeciwieństwie do antagonisty, który blokuje receptor). GABA to jeden z neurotransmiterów o działaniu hamującym w układzie nerwowym.

Różne przejawy niektórych zaburzeń neurorozwojowych uznaje się za spowodowane przez nadmierną aktywację receptorów glutaminianu i wyjątkowo wysoki stosunek pobudzenia do hamowania neurotransmisji w mózgu. Receptory GABA-B odgrywają ważną rolę w modulacji uwalniania glutaminianu i utrzymywaniu optymalnej równowagi pobudzenia-hamowania. Badania przedkliniczne na zwierzętach z użyciem STX209 i innych agonistów GABA sugerują, że zmiany pobudzenia i hamowania w neurotransmisji można skorygować poprzez aktywację receptorów GABA-B.
Randall L. Carpenter, szef Seaside Therapeutics podkreśla, że wyniki tych badań dostarczają kolejnych dowodów na potencjalną i istotną rolę STX209 w leczeniu zaburzeń neurorozwojowych takich jak zespół łamliwego chromosomu X, czy też zaburzenia ze spektrum autyzmu.

Źródła:
ClinicalTrials.gov
tutaj
Seaside Therapeutics
tutaj
Raport dotyczący badań (.pdf)
tutaj

poniedziałek, 13 września 2010

Badania kliniczne leku CM-AT c.d.

W poście z dn. 23.02.2010 r. informowałem o przyśpieszeniu procedur współpracy z firmą Curemark LLC pracującą nad lekiem CM-AT mającym być jednym z preparatów o dużym znaczeniu w leczeniu autyzmu. Informacje te cieszyły zainteresowaniem wśród czytelników bloga. Sprawdzamy więc co się aktualnie dzieje w tej sprawie.
Badania znajdują się w fazie III, trwa rekrutacja uczestników. W fazie tej (definiowanej przez FDA) testuje się duże grupy osób, aby potwierdzić skuteczność preparatu, monitorować działania niepożądane, porównać do powszechnie stosowanych, innych metod leczenia oraz zbierać informacje, które pozwolą na jego bezpiecznie używanie.
Badani to dzieci z autyzmem w wieku od 3 do 8 lat. Dawki leku CM-AT, jak i placebo: 3 razy dziennie przez 90 dni. Planowane zakończenie zbierania wyników grupy z placebo - grudzień 2010 a zakończenie zbierania pozostałych wyników badań - styczeń 2012.
Badania odbywają się obecnie w kilkunastu miejscach w USA. Ostatnio do listy dołączył Saint Peter's University Hospital w New Brunswick.

Źródła:
ClinicalTrials.gov
tutaj
Curemark LCC
tutaj

środa, 8 września 2010

Antydepresanty bez znaczenia

Leki przeciwdepresyjne przepisywane czasem ludziom z zaburzeniami autystycznymi nie powinny być im rekomendowane. Do takich wniosków doszli badacze z University of New South Wales & Sydney w Australii. Ich zdaniem selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) mogą mieć pewien ograniczony dobroczynny wpływ na dorosłe osoby z autyzmem. Nie mają jednak pozytywnego wpływu na dzieci, które mogą natomiast odczuwać poważne skutki uboczne.

Badacze przeanalizowali wyniki siedmiu prób z udziałem łącznie 271 pacjentów, którym podawano fluoksetynę, fluwoksaminę, fenfluraminę i citalopram. W przypadku pięciu prób nie stwierdzono żadnych pozytywnych efektów u dzieci. Wśród groźnych skutków ubocznych był przypadek wystąpienia przedłużającego się ataku drgawek u dziecka, które zażyło citalopram. Próby na osobach dorosłych były stosunkowo małe, i choć stwierdzono pewną poprawę, wyniki były zbyt mierne, by zalecać antydepresanty jako skuteczną formę leczenia autyzmu.

"Obecnie nie możemy więc polecać leków z grupy SSRI ani dzieciom ani dorosłym z autyzmem. Jest ważne, by lekarze mówili otwarcie zatroskanym rodzicom o tym braku dowodów a także wyjaśniali jakie może być ryzyko związane z podawaniem tych leków", mówi autorka badań dr Katrina Williams.

Źródło:

The Cochrane Collaboration

tutaj


wtorek, 7 września 2010

Polichlorowane bifenyle mogą niszczyć połączenia komórkowe w jelitach

Kilka razy już wspominałem o wysokiej toksyczności polichlorowanych bifenyli (PCB) i ich aktywującej roli w stresie oksydacyjnym. Mogą one zakłócać integralność przewodu pokarmowego poprzez indukcję reaktywnych form tlenu i przyczyniać się do dysfunkcji układu pokarmowego.
Badacze z University of Kentucky w Lexington twierdzą, że PCB wpływają na zmiany w połączeniach ścisłych (tzw. strefa zamykająca).

Nabłonek, którego komórki są połączone strefami zamykającymi jest „szczelny”, tzn. transport substancji jest kontrolowany przez komórki - białka łączące uniemożliwiają niekontrolowane przechodzenie substancji między komórkami.

Narażenie na PCB drogą pokarmową moduluje funkcje komórek nabłonka jelitowego i prowadzi do znacznego wzrostu przepuszczalności jelita. W takiej sytuacji zaburzone mogą być ścieżki komunikacyjne pomiędzy poszczególnymi komórkami w tkankach. Jednocześnie toksyny łatwo przedostają się do innych układów organizmu.

Źródła:
Environmental Health News, 19 maja 2010
tutaj
Environmental Health Perspectives, lipiec 2010
tutaj

czwartek, 2 września 2010

Thimerosal, szczepionki, geny i środowisko: podyskutować można...

M. Aschner i S. Ceccatelli dokonali przeglądu istotnych badań dotyczących thimerosalu jako przyczyny autyzmu.
Doszli do wniosku, że nie ma wiarygodnych danych wskazujących na to, że podawanie szczepionek zawierających thimerosal (timerosal, tiomersal), jest główną przyczyną autyzmu. Jednak nie można wykluczyć sytuacji gdy indywidualny profil genetyczny i/lub interakcja geny-środowisko mogą odgrywać pewną rolę. Obawy rodziców przed thimerosalem (jest on metabolizowany do etylortęci) nie mają sensu gdy ignoruje się jednocześnie znacznie bardziej rozpowszechnione narażenie dzieci na metylortęć (MeHg). Istnieje wiele potencjalnych źródeł ekspozycji na rtęć, a głównym źródłem metylortęci są ryby.
Autorzy zaznaczają, że thimerosal został usunięty ze szczepionek przy założeniu, że jego toksyczny wpływ jest podobny do ekspozycji na metylortęć. Jednak od tego czasu wykazano, że kinetyka tkanek oraz metabolizm różnią się jednak w obu przypadkach.
Podczas gdy w literaturze naukowej mówi się, że MeHg jest silną neurotoksyną, twierdzenie że thimerosal prowadzi do zaburzeń rozwojowych u dzieci ma charakter hipotetyczny, a nie merytoryczny. Opiera się ono na niepełnych i pośrednich informacjach, przede wszystkim na analogii z metylortęcią. Redukowanie wpływu thimerosalu ma sens przy jednoczesnych badaniach jego potencjalnej neurotoksyczności. Były one już przeprowadzone. Etylortęć, do której jest metabolizowany w organizmie thimerosal, usuwana jest z niego znacznie szybciej niż metylortęć i w związku z tym jej neurotoksyczność jest zdecydowanie niższa.
Rzetelne metodologicznie badania nie wykazały związków między thimerosalem zawartym w szczepionkach a autyzmem. Jednakże wysiłki na rzecz zmniejszenia narażenia niemowląt, dzieci i kobiet w ciąży na wpływ jakiejkolwiek formy rtęci pochodzącej z różnorakich źródeł powinny być kontynuowane.

Do tego tematu proponuję jeszcze dwa bardzo ciekawe linki:

1. Zawartość thimerosalu w niektórych szczepionkach (dane z lutego 2010).
Institute for Vaccine Safety
tutaj

2. Praca zbierająca dużą ilość informacji m. in. o zawartości neurotoksycznych substancji we krwi i w moczu oraz zawartości bakterii jelitowych u dzieci autystycznych w stosunku do grupy kontrolnej. Do przeczytania w całości w sieci.
Polecam przejrzyste wykresy ilustrujące podwyższone o 50 % średnie poziomy rtęci i ołowiu u autystów. Stwierdzono również kilkakrotnie wyższy poziom „złych” bakterii jelitowych (mogą one produkować neurotoksyczne aminy i w konsekwencji tzw. „nieszczelność jelit a przez to ułatwione przenikanie substancji toksycznych do innych układów) oraz niższy poziom „dobrych” bakterii.
Jedno z twierdzeń pokazuje pewne zmiany genetyczne, które mogą zakłócać proces usuwania substancji toksycznych z organizmu u dzieci autystycznych.
Praca ta sugeruje, że czynniki środowiskowe związane z czynnikami genetycznymi mogą przyczyniać się do powstawania autyzmu.
Stephen Barrie: „Environmental Factors Contributing to the Development of Autism Spectrum Disorder – a Large Database Retrospective Study”
tutaj

Źródła do głównego tematu posta:
Neurotoxicity Research, lipiec 2010
tutaj
Opposing Views, 27 czerwca 2010
tutaj