Mutacje neuroliginy-3, charakterystyczne dla autyzmu, wpływają na funkcjonowanie układu endokannabinoidowego

O znaczeniu neuroliginy-3 (z grupy białek zapewniających prawidłową komunikację między komórkami nerwowymi) w autyzmie pisałem już we wrześniu 2012 i styczniu 2013 r. Spotkało się to z pewnym zainteresowaniem czytelników. Dzisiaj coś nowego na temat tego białka.

Endokannabinoidy, powstające w organizmach ludzi i zwierząt, to substancje organiczne, które biorą udział w wielu procesach fizjologicznych, m. in. w regulowaniu aktywności neuronalnej.

Nowe badanie, prowadzone w Stanford University Medical School pokazuje, że neuroliginy-3, które u osób z autyzmem są zmienione w wyniku mutacji genetycznych, są istotne dla układu endokannabinoidowego. Gdy wprowadzono mutacje związane z autyzmem w neuroliginie-3 u myszy, sygnalizacja była blokowana i ogólnie pobudliwość mózgu została zmieniona.

Jest wysoce prawdopodobne, że zmiany w tym układzie sygnalizacji (który wcześniej nie był uznawany za szczególnie istotny dla autyzmu), mogą przyczyniać się do patofizjologii autyzmu, w niektórych przypadkach. Dane te mogą również stanowić punkt wyjścia dla potencjalnych strategii leczenia.

Źródła:

Neuron, 11 kwietnia 2013 r. (on-line)

tutaj

ScienceDaily, 11 kwietnia 2013 r.

tutaj

Dzieci z autyzmem nie wykonują „głupich” zadań

Naukowcy brytyjscy z University of Nottingham pokazują, że społeczny charakter naśladowania jest bardzo ważny i, niestety, zbyt trudny do wykorzystania dla dzieci z autyzmem,

Badano 31 dzieci z ASD i 30 dzieci zdrowych dopasowanych pod względem umiejętności słownych. W pięciu próbach każde dziecko zostało poproszone o zwrócenie uwagi, jak demonstrator wyciąga zabawkę z pudełka lub buduje prosty obiekt. Każdy pokaz składał się z dwóch koniecznych działań (np. odpinania i zdejmowania pokrywy pudełka) i jednego niepotrzebnego (np. stukania w pokrywę pudełka dwukrotnie). Następnie dziecko miało samo wykonać to co widziało.

Prawie wszystkim dzieciom udało się wykonać zadanie. Zdrowe dzieci powtarzały też zbędne czynności (43-57 procent), natomiast zdecydowanie mniej dzieci z autyzmem kopiowało niepotrzebne sekwencje (22 procent).

Dzieci z autyzmem robią rzeczy bardziej nastawiając się na efekt, niż sytuacje społeczne, podczas gdy dzieci zdrowe - działają bardziej społecznie niż efektywnie. Oznacza to, że zdrowe dzieci kopiują wszystko co robi dorosły (nadimitacja), natomiast dzieci z autyzmem wykonują tylko te czynności, które naprawdę są potrzebne w danym zadaniu.

Nadimitacja (overimitation) – pojęcie związane z procesem społecznego uczenia się dzieci – obiekt kopiuje wszystko, co robi model, nawet jeśli stoi to w sprzeczności z jego dotychczasowym zachowaniem, bądź w przypadku widocznego dowodu na to, że niektóre elementy danego działania wydają się być niepotrzebne.

Jak mówi Antonia Hamilton z University of Nottingham: „Rodzice i nauczyciele powinni mieć świadomość społecznej wartości wykonywanych zadań, wykraczającej poza samą efektywność”.

Źródła:

Current Biology, vol. 23 (7), 08 kwietnia 2013 r.

tutaj

ScienceDaily, 08 kwietnia 2013 r.

tutaj

Wiek dziadków a ryzyko autyzmu: z pokolenia na pokolenie

Wiemy, że zaawansowany wiek rodziców (szczególnie dotyczy to ojców) w momencie poczęcia powoduje zwiększone ryzyko autyzmu u dziecka. Pisałem o tym m.in. w maju i czerwcu 2010 r.

W badaniach epidemiologicznych wykorzystano szwedzkie dane niespełna sześciu tysięcy osób z autyzmem oraz ponad trzydziestu tysięcy zdrowych.

Okazało się, że mężczyźni, którzy zostali ojcami w wieku lat 50 i więcej byli o 73 procent bardziej narażeni na posiadanie wnuka z autyzmem niż ci, którzy „dorobili się” dziecka w wieku 20-24 lat. Przy czym prawdopodobieństwo było nieco wyższe w przypadku mężczyzn-dziadków posiadających córki (matki późniejszych wnuków autyzmem). W przeglądzie uwzględniono również inne czynniki, np. choroby psychiczne w rodzinie, wykształcenie, region zamieszkania, wiek rodziców dziecka.

Mechanizm jest nieznany, mogą to być różne czynniki genetyczne i środowiskowe. Wydaje się, że mutacja może przechodzić z ojca na syna i następnie być aktywowana dopiero u wnuka.

Generalnie ryzyko autyzmu jest w takich sytuacjach niskie, rozwój większości dzieci i wnuków starszych ojców i dziadków przebiega prawidłowo. Jednak badanie to pokazuje, jak ryzyko autyzmu może rozwinąć się w ciągu pokoleń. Wyniki są spójne z obserwowanymi mutacjami i/lub zmianami epigenetycznymi wiązanymi z zaawansowanym wiekiem ojca.

Źródło:

JAMA Psychiatry, 20 marca 2013 r. (on-line)

tutaj

Sapropteryna i leczenie dzieci z autyzmem – efekty metaboliczne

Sapropteryna to syntetyczna forma występującej naturalnie w organizmie tetrahydrobiopteryny (BH4). Zgłaszane są przypadki złagodzenia objawów u dzieci z zaburzeniami ze spektrum autyzmu.

BH4 bierze udział w złożonym szlaku metabolicznym, który może nie funkcjonować prawidłowo u osób z autyzmem. Liczne badania wykazały, że dzieci z autyzmem mają podwyższony poziom tlenku azotu w porównaniu do grupy kontrolnej. Mechanizm terapeutycznego działania BH4 nie jest znany.

Badacze z USA postanowili sprawdzić, które mechanizmy są związane z poprawą objawów w czasie leczenia sapropteryną. W eksperymencie brało udział dziesięcioro dzieci w wieku 2-6 lat, chłopców w zdecydowanej większości, z zaburzeniami ze spektrum autyzmu, z opóźnieniem rozwoju umiejętności społecznych i/lub rozwoju mowy oraz odpowiednim poziomem BH4. Otrzymywały one codziennie rano, przez 16 tygodni dawkę sapropteryny (w postaci leku o nazwie Kuvan). U ośmiorga nie zanotowano żadnych skutków niepożądanych.

Zaobserwowano poprawę umiejętności językowych, oraz zmiany w zachowaniu. Ponadto nastąpiły znaczące zmiany, jeśli chodzi o biomarkery procesów związanych z

obserwowanymi szlakami metabolicznymi. Dane sugerują, że behawioralna poprawa w wyniku podawania sapropteryny związana jest z poprawą metabolizmu tlenku azotu. Jednakże u pacjentów z większą jego dysfunkcją potrzebne są większe dawki i dłuższy czas leczenia. Tlenek azotu bierze udział w wielu mechanizmach fizjologicznych, m. in. w procesach neurotransmisji, immunologicznych oraz związanych z funkcjonowaniem mitochondriów.

W opisywanym badaniu brała udział stosunkowo mała liczba uczestników, brakowało też grupy kontrolnej (placebo). Dlatego autorzy określili je jako badanie wstępne. Potrzebne są dalsze, bardziej zaawansowane eksperymenty.

Źródło:

Translational Psychiatry, vol. 3, 5 marca 2013 r.

tutaj

Dzieci o niskiej wadze urodzeniowej z powiększonymi komorami mózgu i autyzm

Badania prowadzone na Michigan State University wykazały, że dzieci o niskiej wadze urodzeniowej miały siedem razy większe prawdopodobieństwo zdiagnozowania autyzmu w późniejszym wieku, gdy USG wykonane tuż po urodzeniu pokazało powiększone komory mózgowe, które wytwarzają płyn mózgowo-rdzeniowy.
Naukowcy doszli do tego wniosku na podstawie analizy danych z grupy ponad 1000 dzieci urodzonych z niską wagą w połowie lat osiemdziesiątych.
Powiększenie komór mózgowych występuje częściej u wcześniaków i może wskazywać na utratę istoty białej. Potrzebne są dalsze badania dotyczące zmniejszonej ilości tego składnika OUN w powiązaniu z procesami neurologicznymi współistniejącymi z autyzmem.

Źródła:
The Journal of Pediatrics, 13 lutego 2013 r. (on-line)
tutaj
ScienceDaily, 25 lutego 2013 r.
tutaj

Dlaczego dziewczynki mogą być chronione przed autyzmem

Chłopcy są cztery razy bardziej narażeni na autyzm niż dziewczynki.

Różnica ta może wynikać z czynników zwiększających ryzyko wśród chłopców, lub też czynników chroniących dziewczynki. Naukowcy z Harvard Medical School postanowili zbadać ten drugi, alternatywny wątek. Zespół przeanalizował dane z dwóch dużych prób bliźniąt ze Szwecji (ponad 6 tys.) oraz Wielkiej Brytanii (prawie 4 tys.).

Wg autorów dziewczynki mają wyższy próg dla potencjalnego rozwoju ASD. Muszą więc mierzyć się z większym obciążeniem, niezależnie od tego, jakie indywidualne genetyczne i środowiskowe czynniki ryzyka mogą u nich powodować rozwój autyzmu.

Takie rodzinne obciążenie ryzykiem autyzmu może być mierzone przez badanie nasilenia objawów ASD u zdrowego rodzeństwa w rodzinach wysokiego ryzyka zaburzeń rozwojowych i psychicznych. Nawet nie chorujący członkowie rodziny przejawiają zwykle łagodne objawy, ale nie na tyle, aby kwalifikować się do rozpoznania.

Jeśli zwiększony poziom ryzyka w rodzinie powoduje manifestowanie się zaburzeń autystycznych u dziewczynek, członkowie ich rodzin powinni prezentować średnio większe ryzyko niż członkowie rodzin dotkniętych autyzmem chłopców.

Ponieważ bliźnięta jednojajowe mają takie same geny, badano bliźnięta dwujajowe, porównując pary, w których tylko jedno miało zaburzenia ze spektrum autyzmu.

I rzeczywiście okazało się, że dziewczynki pochodzą z rodzin o znacznie większym poziomie ryzyka. Ponieważ w badaniu oceniano objawy autyzmu w próbie populacji ogólnej, a nie w grupie szukającej leczenia, wyniki nie pokazują w prosty sposób faktu, że dziewczynki mogą być rzadziej diagnozowane, nawet jeśli spełniają do tego warunki.

Badanie pokazało tylko teorię, że rodziny dziewczynek z ASD mogą mieć wyższy poziom ryzyka wystąpienia zaburzeń, nie wiadomo natomiast czym dokładnie są czynniki chroniące dziewczynki.

Jedna z hipotez wiąże to z genetycznymi czynnikami regulującymi poziom „społecznych” hormonów: wyższy poziom oksytocyny i niższy wazopresyny u dziewczynek.

Źródła:

Proceedings of the National Academy of Sciences, 19 lutego 2013 r.

tutaj

Time, 22 lutego 2013 r.

tutaj

Więcej zachowań społecznych u dzieci z autyzmem w obecności zwierząt

Badacze z University of Queensland (Australia) porównali, jak dzieci z autyzmem w wieku od 5 do 13 lat wchodziły w interakcje z dorosłymi i zdrowymi rówieśnikami w obecności dwóch świnek morskich, w porównaniu do zabawek.

W obecności zwierząt dzieci z ASD przejawiały więcej zachowań społecznych, takich jak mowa, patrzenie na twarz, kontakt fizyczny z innymi. Były też bardziej otwarte na sygnały społeczne ze strony rówieśników bardziej w obecności zwierząt niż wtedy, kiedy tylko bawiły się zabawkami.

Wzrosła również ilość pozytywnych zachowań: uśmiechanie się i głośny śmiech, zmniejszyła się liczba zachowań takich jak marszczenie brwi, jęczenie i płacz.

Według autorów takie społeczne „funkcje” zwierząt mogą pomóc dzieciom z autyzmem nawiązywać relacje z dorosłymi i wspomagać również interakcje z terapeutami oraz nauczycielami.

Źródła:

ScienceDaily, 27 lutego 2013 r.

tutaj

PLoS ONE, 2013, vol. 8 (2)

tutaj

Testy genetyczne a przewidywanie ryzyka autyzmu

Badacze z University of Melbourne wykorzystali dane amerykańskie dotyczące ponad 3 tysięcy dzieci z autyzmem aby zidentyfikować 237 markerów w 146 genach i powiązanych szlakach komórkowych.

Markery ryzyka autyzmu podwyższały wyniki testu genetycznego, podczas gdy markery ochronne zmniejszały wynik. Im wyższa była ogólna ocena, tym wyższe indywidualne ryzyko autyzmu.

Test poprawnie przewidział autyzm z ponad 70-procentową dokładnością u osób pochodzących z centralnej Europy.

Stan Skafidas (główny autor badania) komentuje, że test ten może pomóc we wczesnym wykrywaniu autyzmu u niemowląt i dzieci oraz we wczesnym leczeniu tych, którzy są już zdiagnozowani.

Renee Testa (neuropsycholog kliniczny) podkreśla, że wczesna identyfikacja ryzyka pozwala szybko interweniować w celu poprawy ogólnego funkcjonowania osób z zaburzeniami ze spektrum autyzmu oraz ich rodzin.

Źródło:

The Huffington Post, 12 września 2012 r.

tutaj

Podwyższony poziom CRP u matek w ciąży i autyzm

Badacze z Finlandii i USA sprawdzali związek między poziomem białka C-reaktywnego (CRP), które jest biomarkerem stanów zapalnych (bierze udział w odpowiedzi immunologicznej) u matek w ciąży a występowaniem autyzmu u ich dzieci. Związek okazał się istotny – u matek z wysokim CRP ryzyko było o 43% większe niż u tych z niskim poziomem białka C-reaktywnego.

Być może stany zapalne u matki w ciąży mogą mieć znaczącą rolę w powstawaniu autyzmu. Wniosek taki jest istotny dla profilaktyki – strategii wczesnego zapobiegania powstawaniu mechanizmów chorobotwórczych związanych z autyzmem i innymi zaburzeniami rozwoju układu nerwowego.

Źródło:

Molecular Psychiatry, 22 stycznia 2013 r. (on-line)

tutaj

Białko SRGAP3 powiązane z zaburzeniami neurorozwojowymi

SRGAP3 to proteina biorąca udział w rozwoju mózgu, mutacje w genie ją kodującym wiązano do tej pory z niepełnosprawnością intelektualną.

Badacze z Niemiec dowodzą, że gdy u myszy jest ona uszkodzona, powoduje to problemy w funkcjonowaniu mózgu podobne do objawów zaburzeń o podłożu neurologicznym u człowieka. Wśród nich wymieniają schizofrenię, wodogłowie, upośledzenie umysłowe i autyzm.

Myszy z nieaktywnym SRGAP3 wykazywały wyraźne zmiany w anatomii mózgu, które spowodowały zmiany w zachowaniu charakterystyczne dla w/w chorób.

Autorzy sugerują, że zaburzenia te mogą być powiązane poprzez białko SRGAP3, które jest jednym z kluczowych czynników w rozwoju mózgu.

Źródła:

The FASEB Journal, vol. 26 (11), listopad 2012 (on-line: 20.07.2012)

tutaj

ScienceDaily, 31.10.2012 r.

tutaj